（河南省襄城县人民医院河南许昌461700）
【摘要】目的:观察中医药在抗乙肝后肝纤维化中的疗效。方法：方案设计要求：从我院收治的慢性乙型肝炎且不论是有创的病理还是无创的（血清标记、评分与数学模型、放射影像（CT、MRI、B超、Fibroscan））至少有一项确诊为肝纤维化的的患者中，随机筛选出符合要求的对照组46例只抗病毒用恩替卡韦；观察组46例在服用恩替卡韦的基础上加服安络化纤丸。观察二组患者在治疗前后相关指标的均值（病理学、肝功能生化学、病毒学、血清标记、放射影像学）。结果:12个月后两组患者PCRHBVDNA的阴转率均为100%，两组比较无显著差异；且两组患者临床表现、肝生化功能等均有明显改善。联合组患者不论是临床表现、肝功能生化、病理学（部分缺失）、血清标记（用放射免疫法检测）肝纤维化、放射影像学（Fibroscan、、B超、CT、MRI）等多项指标优于对照组，特别是影像学（Fibroscan、或是B超、CT、MRI）、血清学（病理学缺失较多）分层分析比较提示，肝纤维化程度的改善更为明显(均P<0.05)。结论:安络化纤丸联合恩替卡韦组的抗肝纤维化疗效显著优于单用恩替卡韦组。
【关键词】中医药；抗肝纤维化：安络化纤丸；联合；恩替卡韦；疗效
【中图分类号】R242【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）14-0048-03
我们在门诊或病房，经常遇到部分患者应用抗病毒药后，其病毒载量非常稳定的保持在监测下线，但患者的肝功能时有小幅度的波动，各种评估肝脏硬化的信息也提示病情在持续进展，有的甚至快速发展成肝硬化或失代偿。为探索这类问题，我们回顾收治过的患者，预先设计筛选统计方案，按照方案要求的条件随机筛选出单纯抗病毒和联合抗纤维化两组患者的资料，分别设为对照组和观察组进行对比分析总结，结果发现：将有强效快速的抗病毒药恩替卡韦（从源头抑制了肝纤维化形成的启动因子）与有高效抗纤维化作用的安络化纤丸（对已形成的纤维化病理结构，给以降解、消溶、逆转）强强联合。取得了延缓或阻止这部分病人向肝硬化进展甚或逆转等预期目的。现将我们应用安络化纤丸联合恩替卡韦，治疗慢乙肝肝纤维化疗效观察的结果报道如下：
1.资料与方法
1.1一般资料
方案设计与统计要求：选取治疗前的各项检查基线相近的如临床症状体症、肝功能生化、病毒载量、有创病理（资料不完整只有部分）、血清标记（用放射免疫法检测血清肝纤维化）、特别是放射影像学（Fibroscan、B超、CT、MRI）指标无统计学差异；治疗过程中变异较少（如剔除中途变更方案、有重叠或合并有其它（HCV、HIV、HCC、酒精肝、脂肪肝、自免肝、失代偿肝硬化等肝脏疾病）；且疗程至少一年的；无为治疗其它疾病而用其它药大于四周以上的。筛选2008年1月至2012年1月间，在我院诊治的符合统计要求，并符合2010年修订的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》[1]和2000年的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[2]诊治标准的，且不论是有创的病理，还是无创的（血清标记、评分与数学模型、放射影像（CT、MRI、B超、Fibroscan）至少有一项证明或确诊为肝纤维化指标的所有患者中（两组在性别、年龄、病程等其它方面均具有可比性），随机筛选出单纯用恩替卡韦治疗的46例为对照组；从初始联合或序贯联合（优化、RGT）应用安络化纤丸和恩替卡韦的所有患者中，也随机筛选出46例为观察（目标）组。
1.2治疗方法
观察组患者在服用恩替卡韦分散片（维力青，江西青峰药业有限公司生产）0.5mg/d,口服的基础上，同时联合应用安络化纤丸（森隆药业有限公司生产）2次/d，6克/次。对照组只服恩替卡韦片0.5mg/d；两组患者均以12个月为基本疗程。治疗前均有各项相关的基线检查；治疗中每个月检测HBVDNA（荧光定量PCR法），致阴转后再每三个月查一次；每月查肝功能；每三个月查肝脾B超、Fibroscan、CT、MRI等；并适时监测血常规及肾功能，必要时病理学、AFP、CEA、CA199和胃镜了解静脉曲张等，注意观察用药后的不良反应。
1.3统计指标及检测方法
因本回顾性研究主要是观察抗纤维化的疗效，故主要统计指标是无创的血清标记[3]（用放射免疫法检测血清肝纤维化指标［层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、四型胶原(IV-C),Ⅲ型前胶原(PCⅢ)］和放射影像（FibroscanLS值[4]、B超治疗前后检查肝脏形质、门静脉、脾脏及脾静脉的大小）。有创的肝脏活检虽然是“金指标”但其并发症、高费用、重复性差、误差率高等不足，使大部分患者难以接受而是该资料缺失。肝纤维化评分和数学模型可信度低不作为主要指标。次要指标包括治疗前后和每月检测一次肝功能（TBiI、ALT、AST、A/G），病毒载量PCRHBVDNA，部分患者必要时的增强CT、MRI，胃镜检查食道静脉曲张情况，病理指标（因缺失太多，不参与对比分析）、肝癌指标（如AFP、CEA、AFU、CA-199、CA-125等）、临床表现如纳差、乏力、腹胀、上腹不适或疼痛、尿黄、二便不爽等。
1.4统计学方法
采用t检验及χ2检验。
2.结果
2.1两组患者在治疗前的基线指标如临床症状体症、肝功能、生化学、病毒载量、血清学（用放射免疫法检测血清肝纤维化），特别是影像学（Fibroscan、B超、CT、MRI）等指标，比较均无显著差异（P＞0.05）。治疗12个月后，两组患者的上述各项指标均明显改善，但两组比较（除外纤维化相关指标）无显著差异（P＞0.05）。
2.2两组治疗前后血清学肝纤维化指标均改善，且以观察组为显著（均P＜0.05，见表1）。
表1治疗前后两组血清肝纤维化指标的变化（x-±s）
2.5两组安全均良好，均未见明显不良反应和毒副作用。
3.讨论
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[5]。治疗的主要措施包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗[6]，其中抗病毒治疗是关键，抗纤维化是目的，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒和抗纤维化治疗[7]。肝纤维化是乙型肝炎病毒不断的在肝细胞内复制，病毒产生的抗原刺激宿主的免疫系统，反复攻击感染的肝细胞，使肝细胞受损、变性、坏死或凋亡，并同时启动抗损伤修复机制。抗损伤系统（如肝窦内皮HSEC、星状细胞HSC）一旦启动激活，即是无病毒复制，也可通过自分泌或旁分泌途径激活相关的炎症因子并呈瀑布式扩展，使细胞外基质（ECM）不断的持续稳定增加聚积，促进纤维间隔形成并向假小叶方向扩展，这种损伤与抗损伤的纤维化修复模式，贯穿于慢性肝病的各个阶段，是肝硬化形成的基本病理过程。
恩替卡韦是目前国内，所有可获得的且公认的抗病毒作用最强、耐药率最低、应答最快的新药；临床实践证明仿制的国产维力青也有相似的疗效且较进口货经济；抗病毒治疗是抗纤维化的病因治疗，但对已形成的纤维病变结构作用有限。安络化纤丸是由地黄、三七、水蛭、牛黄、僵蚕等组成的中成药。有完整的资料研究提示：通过健脾养肝、凉血活血、软坚散结、而发挥疏通肝血流、保肝护肝、消除肝内瘀血、阻止肝纤维化形成、并兼有调节免疫等作用，故可用于治疗慢性肝炎及早、中期肝硬化[9]。根据“安络化纤维丸临床论文汇集”等资料，我们认为安络化纤丸抗纤维化的可能作用机制为：保护和修复受损的肝窦内皮细胞HSEC，抑制其“去窗孔化”和ECM沉积而形成的“基膜化、毛细血管化”；同时还有抑制肝星状细胞HSC激活或活化的各个环节（自分泌和旁分泌），抑制纤维蛋白分泌，阻止ECM的形成，从源头上抑制ECM产生。还可能具有抑制与肝纤维化形成有关的细胞因子TGF的作用。又通过减少肝内基质金属蛋白酶抑制物的表达，进而增强基质金属蛋白、纤维溶解等酶的生物活性，达到降解已形成并沉积的ECM，从而使肝脏恢复原有的生理结构及功能，实现逆转肝硬化的可能。
我们在临床实践中，也观察到部分患者应用抗病毒药后，其病毒载量非常稳定的保持在监测下线，但这部分“无毒”患者的肝功能时有小幅度的波动，各种评估肝脏硬化的信息也提示病情在持续进展，有的快速发展成肝硬化或失代偿。为解决这类问题，我们回顾收治过的患者，预先设计筛选统计方案，按照方案要求的条件随机筛选出单纯抗病毒和联合抗纤维化两类患者的资料，分别设为对照组和观察组进行对比分析总结，结果发现：将有强效快速的抗病毒药恩替卡韦（从源头抑制了肝纤维化形成的启动因子）与有高效抗纤维化作用的安络化纤丸（对已形成的纤维化病理结构，给以降解、消溶、逆转）强强联合。取得了延缓或阻止这部分病人向肝硬化进展甚或逆转等预期目的。进一步分层分析提示：初始联合治疗较序惯治疗、优化或RGT更优；女性比男性好；年轻、早期、病程短比大龄、晚期、病程长的更优。另外发现，肝纤维化的诊断是治疗窗口前移非常重要的依据。用什么方法评估及其可靠性，也是目前研究的热点。所谓的“金标准”即肝脏组织活检也因取样和读片误差、并发症和费用高、重复性和依从性差等诸多不足而质疑，非创的如血清标记、诊断评分、数学模型、放射影像等研究正如火如荼，各有千秋，但均不成熟有待完善。有资料研究提示：在放射影像学（Fibroscan、B超、CT、MRI）动态评估的基础上，再结合其它无创诊断方法，形成综合评价的诊断其准确性可靠性可能更高，有可能取代有创的“金指标”肝活检。
本研究结果表明：在抗乙肝病毒、护肝治疗基础上加用安络化纤丸，即将有强效快速的抗乙肝病毒药恩替卡韦（从源头抑制了肝纤维化形成的启动因子）与抗肝纤维化中药（对已形成的纤维化病理结构，给以降解、消溶、逆转）强强联合，对于慢生乙型肝炎后早、中期肝硬化的疗效是目前最佳最优的组合。取得了延缓或阻止这部分病人向肝硬化进展甚或逆转等预期目的。显示出中医中药在抗纤维化方面的优势，由此推测中医中药有可能把已故的美国的著名肝病专家Hanspopper教授说过：“谁能阻止肝纤维化，谁就能治愈大多数肝病患者”的预言变为现实[9]！为此吾辈应：仿屠氏之道，承黄歧之训，用国药之效，逆纤维之时，疗国人之疾，耀国医之华，恵肝疾之众”。
【参考文献】
[1]中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].传染病信息2011，24（1）Ⅲ-Ⅳ.
[2]中国中西医结合学会肝病专业委员会、肝纤维化中西医结合诊疗指南[J].中西医结合肝病杂志，2006，16(5):316-320.
[3]李兵顺，王继，刘金星等，联合检测血清PCⅢ、HA、LN对肝纤维化的诊断价值[J].中华传染病杂志，1998，(2):85-87.
[4]肝脏硬度评估小组，瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见[J].中华肝脏杂志，2013,21（6）420-424.
[5]科技部十二五重大专项联合课题组专家，乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理[J].传染病信息2014，27（4）ⅰ-ⅷ.
[6]王宇明.感染病学第二版[M].北京：人民卫生出版社，2010，409-453.
[7]李兰娟，任红，传染病学，[M].北京，人民卫生出版社，2013，17-43.
[8]姚光弼，临床肝脏病学第二版[M].上海：上海科学技术出版社，2011，254-283.
[9]余会元，安络化纤丸治疗慢性乙型病毒性肝炎肝硬化35例。中西医结合肝病杂志，2003，13（4）：240-241.
作者简介：田发勋，男，（1961.4-），本科，河南省许昌市襄城县人民医院传染科，副主任医师，肝病方向.