（西南医科大学附属第一医院皮肤科四川泸州646000）
【摘要】瘢痕疙瘩（Keloid,KD）是一种结缔组织过度增生性皮肤病，通常不会自行消退，手术切除后极易复发，是目前临床上亟待解决的一项难题。KD的发病机制十分复杂，是多种因素共同作用的结果，如多种细胞因子、信号传导通路、细胞外基质等。本文对瘢痕疙瘩相关信号传导通路的研究进展做一综述。
【关键词】瘢痕疙瘩；信号传导通路；转化生长因子
【中图分类号】R751【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）17-0009-02
瘢痕疙瘩（Keloid,KD）是一种主要继发于皮肤创伤或炎症后的结缔组织过度增生性皮肤病，属于病理性瘢痕的一种。临床特点主要是向周围正常皮肤呈侵袭性生长，常超出原有损伤界限向外膨胀性生长，呈“瘤样”外观，被视为良性肿瘤[1]。瘢痕疙瘩在易感人群中好发，不仅影响美观，还常常伴有瘙痒、疼痛等不适，通常不会自行消退，是目前临床上亟待解决的一项难题。KD的发病机制十分复杂，是多种因素共同作用的结果，如多种细胞因子、信号传导通路、细胞外基质等。本文将对瘢痕疙瘩相关信号传导通路的研究进展进行综述，以便对瘢痕疙瘩的发病机制有进一步的认识与了解。
1.TGF（转化生长因子）相关信号传导通路
1.1TGF-β/Smads信号传导通路
TGF-β属于一组多效能的细胞生长因子，有研究表明[2-3]，TGF-β在瘢痕疙瘩的形成过程中起重要作用，它可以刺激KD成纤维细胞中多数胶原基因mRNA及其蛋白产物的合成，是目前已知的与胶原代谢和瘢痕形成关系最为密切的细胞因子。TGF-β在哺乳动物中有3个亚型，分别是TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1和TGF-β2在KD的表达中上调，作为促进纤维蛋白和胶原分泌的正性调控因子之一，两者可促进瘢痕成纤维细胞的增殖，参与瘢痕的形成。而TGF-β3则具有拮抗TGF-β1和TGF-β2的作用，抑制成纤维细胞的增殖，减少细胞外基质的分泌，减少瘢痕的形成。
TGF-β/Smads途径的信号传导过程为：当受到创伤、炎症等外界刺激后，活化的TGF-β先与细胞表面的Ⅱ型TGF-β受体结合，并激活Ⅰ型TGF-β受体，之后活化的Ⅰ型TGF-β受体介导Smads2和Smads3分子磷酸化，再与Smads4结合形成异源寡聚体复合物，即Smads2/3/4复合物，之后转位进入核内，直接与DNA结合或与其他DNA结合蛋白共同发挥转录作用，从而调节相应的特异性靶基因如胶原蛋白、纤维黏连蛋白等的转录，促进细胞外基质的合成[4]。而Smads6与Smads7作为抑制性Smads2蛋白，主要通过阻断Ⅰ型TGF-β受体磷酸化，使Smads2/3/4复合物降解，从而抑制TGF-β的信号传导[5]。除此之外，TGF-β还可通过激活Wnt途径和一氧化氮/环鸟苷酸途径与其他信号通路相互影响，参与瘢痕疙瘩的形成与发展。有研究表明[6]，沙利度胺能抑制TGF-β1诱导的p38MAPK和Smads3蛋白信号途径，从而抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖以及胶原合成。由此可见，TGF-β/Smads信号传导通路在瘢痕疙瘩的发病机制中起着极其重要的作用，并可能在将来的研究中成为治疗瘢痕疙瘩的一个关键靶点。
1.2丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导通路
目前在哺乳动物中发现的MAPKs通路有4种，它们分别是细胞外信号调控激酶（ERK）通路、JNK/SAPK通路、P38/MAPK通路、ERK5通路。大量研究表明[7]，MAPK能够通过介导TGF-β1的产生和激活TGF-β/Smads信号传导通路来促进组织纤维化。MAPK可以直接对Smads2/3/4复合物的特定残基进行磷酸化修饰来调节Smads蛋白。ERK依赖Smads2的磷酸化引起Smads2转录活性增加，在人肾小球系膜细胞中ERK依赖的Smads3磷酸化能够增强TGF-β1的作用[8]。TGF-β1诱导p38激活致使Smads3磷酸化，最终使小鼠胚胎成纤维细胞基质产生增加。另有一些研究[9]表明，JNK激活TGF-β1促使Smads3连接区磷酸化，这种JNK依赖的Smads3磷酸化已经在TGF-β1诱导的肝星状细胞迁移中被证实。
Song[10]等发现，使用PI3K抑制剂抑制PI3K和MEK通路可以直接抑制瘢痕成纤维细胞的增殖与迁移，PI3K激活肌动蛋白素原，进而加强瘢痕成纤维细胞的迁移。除此之外，TGF-β1诱导的上皮间质化也主要依赖于ERK和P38/MAPK信号传导通路。由此可见，MAPK在瘢痕疙瘩形成中起不可替代的重要作用。
2.Wnt/β-catenin信号传导通路
经典的Wnt/β-catenin信号传导通路直接参与胞外信号传导，调控细胞增殖、分化、凋亡及迁移，参与KD的生成。分泌的Wnt配体与细胞表面受体结合形成相应复合物，其通过磷酸化GSK3-β使β-catenin在细胞质中积累，进入细胞核，最终调控靶基因的转录[11]。Igota等[12]的研究发现Wnt家族成员Wnt5amRNA及β-catenin水平在瘢痕疙瘩成纤维细胞中表达增加。用重组Wnt5a多肽作用于瘢痕疙瘩成纤维细胞，可导致总β-catenin水平及磷酸化GSK3-β蛋白的表达增加，这些变化意味着可激活Wnt5a/β-catenin信号通路。该研究强调了Wnt/β-catenin经典信号通路中Wnt5a的作用，为KD的防治提供了新的分子靶标。
3.结缔组织生长因子信号传导通路
结缔组织生长因子（CTGF）是一类具有调节机体有关组织生长的细胞因子，可触发许多细胞的纤维化。研究发现[13]，其作为一种促进组织纤维化的生长因子，在多种增生性或纤维化疾病的发生中均有过度表达。CTGF可促进成纤维细胞(FB)的增殖和以胶原为主的细胞外基质（ECM）的沉积，而活化增生的FB又分泌更多的CTGF，不断促进组织纤维化的发展，最终形成瘢痕疙瘩。有研究表明[14]，瘢痕增生程度与CTGF的表达程度呈正相关。许多相关蛋白与信号传导途径似乎都涉及CTGF的表达，所以调节CTGF的表达也是治疗KD的一个潜在方向。
4.Notch信号传导通路
Notch信号通路也是人体的一条重要信号通路，其涉及细胞周期调节、细胞增殖及凋亡。研究显示[15]，瘢痕疙瘩组织中Notch1和其配体Jagged1信号途径较正常皮肤明显活化，而使用Notch信号阻断剂DAPT阻断Notch信号后，能够明显抑制角质形成细胞分泌纤维化相关因子的分泌，包括TGF-β1，TGF-β2，IGF-1，CTGF，VEGF及EGF[16]。同时，还证实阻断Notch信号可以有效抑制兔耳增生性瘢痕的形成[17]。而在培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞中抑制Notch1和Jagged1信号的表达，可以有效的抑制成纤维细胞的迁移和侵袭，相反，上调Notch1和Jagged1信号的表达则可以起到促进作用。这些研究结果证实，Notch信号途径通过影响成纤维细胞的迁移和侵袭等行为参与瘢痕疙瘩的形成。还有研究表明[18]，Notch信号的活化可以促进硬皮病患者成纤维细胞胶原蛋白的合成，其影响细胞纤维化途径可能是其参与瘢痕疙瘩形成的另一个机制。
瘢痕疙瘩的发病机制十分复杂，涉及多种细胞、细胞因子及细胞间的信号传导。以上信号传导通路只是其中的一小方面，影响瘢痕疙瘩发展的各个信号传导通路的相互作用还需要进一步的深入研究。深入研究各信号传导通路中的介质及其上下游效应分子对瘢痕疙瘩的防治提供更全面的理论依据。
【参考文献】
[1]KimS.H,JungS.H,HongChung,etal.AnnexinA2participatesinhumanskinkeloidformatio-nbyInhibitingfibroblastproliferation[J].ArchDermatolRes,2014,306(4):347-357.
[2]LeeWJ,ChoiIK,LeeJH,etal.Anovelthree-dimensionalmodelsystemforkeloidstudy:organotypicmulticellularscarmodel[J].WoundRepairRegen,2013,21(1):155-165.
[3]ZongXL,JiangDY,WangJC,etal.Transforminggrowthfactor-beta1phagemodelpep-tidesisolatedfromaphagedisplay7-merpeptidelibrarycaninhibit[J].ChinMedJ(Engl),2011,124(3):429-435.
[4]JagadeesanJ,BayatA.Transforminggrowthfactorbeta(TGFbeta)andkeloiddisease[J].IntJSurg,2007,5(4):278-285.
[5]KangY.Pro-metastasisfunctionofTGFbetamediatedbytheSmadpathway[J].JCellBioc-hem,2006,98(6):1380-1390.
[6]LiangCJ,YenYH,HungLY,etal.ThalidomideinhibitsfibronectinproductioninTGF-β1-treatednormalandkeloidfibroblastsviainhibitionofthep38/Smad3pathway[J].BiochemPharmacol,2013,85(11):1594-1602.
[7]ZenzR,WagnerEF.Junsignallingintheepidermis:Fromdevelopmentaldefectstopsoriasisandskintumors[J].IntJBiochemCellBiol,2006,38(7):1043-1049.
[8]DerynckR,ZhangYE.Smad-dependentandSmad-independentpathwaysinTGF-betafam-ilysignalling[J].Nature,2003,425(6958):577-584.
[9]FunabaM,ZimmenmanCM,MathewsLS.ModulationofSmad2-mediatedsignalingbyextr-acellularsignal-regulatedkinase[J].JBiolChem,2002,277(44):41361-41368.
[10]SongJ,XuH,LuQ,etal.Madecassosidesuppressesmigrationoffibroblastsfromkeloids:involvementofp38kinaseandPI3Ksignalingpathways[J].Burns,2012,38(5):677-684.
[11]AngersS,MoonRT.ProximaleventsinWntsignaltransduction[J].NatRevMolCellBiol,2009,10:468-477.
[12]IgotaS,TosaM,MurakamiM,etal.IdentificationandCharacterizationofWntSignalingPathwayinKeloidPathogenesis[J].IntJMedSci,2013,10(4):344-354.
[13]王少华，曹广信，王燕华，等.病理性瘢痕中结缔组织生长因子的免疫组化研究[J].中国美容医学，2007，16(8)：1032-1035.
[14]刘剑毅，李世荣，杨东运，等.增生性瘢痕不同时期结缔组织生长因子表达的动态研究[J].重庆医学，2003，32(5)：532-533.
[15]SyedF,BayatA.Notchsignalingpathwayinkeloiddisease:enhancedfibroblastactivityinaJagged-1peptide-dependentmannerinlesionalvs.extralesionalfibroblasts[J].WoundRep-airRegen,2012,20(5):688-706.
[16]李冰，刁建升，楚菲菲，等.阻断Notch信号抑制角质形成细胞的分泌功能的研究[J].中国美容医学，2012，21(4)：576-579.
[17]刁建升，张庵，任静，等.阻断Notch信号对兔耳增生性瘢痕形成的影响及作用机制[J].中华医学杂志，2009，89(16)：1088-1092.
[18]DeesC,TomcikM,ZerrP,etal.Notchsignallingregulatesfibroblastactivationandcollagenreleaseinsystemicsclerosis[J].AnnPheumDis,2011,70(7):1304-1310.