陈坚（广西钦州市第一人民医院535000）
【摘要】依马替尼是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中的一种，同时此种药物也同样是对Ph染色体阳性CML分子治疗的靶向药物。但是在使用过程中，所产生的耐药性是治疗时的主要难题。然而第二代靶向治疗药物具备较大的抗耐药性。此研究对其进行探究以及分析。
【关键词】达沙替尼；伊马替尼；慢性粒细胞白血病；研究进展【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165（2015）09-0414-01
慢性粒细胞白血病（CML）是造血干细胞中一种恶性增殖疾病。
其主要特征为9号以及22号染色体出现易位现象而逐渐形成的费城染色体（Ph）。此种易位现象逐渐形成新的融合基因（BCR-ABL），即为活性酪氨酸激酶，致使髓系造血所出现的异常克隆性逐渐增加，以上是造成CML的主要因素[1]。而伊马替尼的不断应用，逐渐成为一线治疗药物。虽然此药具备一定的治疗效果以及耐受性，但是所产生的耐药性是主要难题。
1伊马替尼所具备的耐药机理在临床中将耐药性划分为原发性以及继发性，其原发性是指在用药开始时缺少药物中的血液学和细胞学存在的反应；而继发性则是获得性耐药，则是患者对药物产生相关反应过后其疾病病情的发展[2]。原发性耐药的机理没有进行明确，然而致使耐药产生的原因是因为BCR-ABL产生的转变。伊马替尼是ATP中一种竞争性抑制剂，而吡啶以及嘧啶环将BCR-ABL激酶非活化构象中的ATP进行相互结合，并对其产生的位点进行占据，同时对ATP中的鸟嘌呤以及BCR-ABL的相互结合进行一定的阻碍。
与此同时，基因放大是致使耐药产生的另一个原因。BCRABL基因因为放大致使BCR-ABLmRNA水平的逐渐上升，最后造成BCR-ABL的蛋白加多，上述情况会将致癌信号传导通道进行还原。在少数患者中，产生耐药的主要原因是将其他通道进行激活而引发了，尤其是SFKs。能够加强BCR-ABL活性的稳定状态。
2达沙替尼耐药CML所具备的机理达沙替尼对于大部分的伊马替尼而言，其AML所存在有效性的主要原因存在不停的结构。即使一样属于BCR-ABL蛋白抑制剂，但是达沙替尼对野生型BCR-ABL的作用强于伊马替尼，与此同时对相关酪氨酸激酶还存在抑制效果。和伊马替尼有所不同的是，达沙替尼和激酶分子自身所具有的活性以及非活性都可以实行相互结合，正因为有此种特质，促使对多数伊马替尼耐药所产生的聚美突变均存在活性现象[3]。
除此之外，致使产生耐药的主要原因是由于蛋白出现外流现象，并致使细胞中的治疗剂量逐渐下降到适合剂量。和伊马替尼所不同的是，达沙替尼并不是底物，因此此药物的活性并没有受到严重的影响[4]。最近相关研究表明，在使用伊马替尼致使BCR-ABL产生抑制之后，其细胞内的Src依旧表现出相应的活性，说明Src在B淋巴细胞中的恶性转化过程中所呈现的临床意义。
3达沙替尼的使用剂量就目前而言，临床公认的用药剂量则是每次70mg，每日2次，而胸腔积液发生率和每日每次100mg相比，存在升高的现象，并且恶心以及呕吐的发生率和之前比也有所提升。持此之外，由于毒性作用而并没有方法进行治疗的比例:每日1次100mg的比例少于每日2次70mg。
4达沙替尼所具有的副作用在对达沙替尼药物进行研究的过程中，最为常见的副作用则是血液学。其3-4级中的粒细胞减少发生率在慢性期以及加速期较高。
而少数慢性期患者以及多数加速期患者产生3-4级血小板的发生率呈现下降趋势。而多数急变期患者产生血细胞的数量也出现下降趋势。然而非血液学毒性包含了胸腔积液。其胸腔积液常见在急变期中。除此之外，其他副作用也包含了恶性、皮疹、腹泻、头痛、表皮出现水肿现象以及肝酶逐渐升高，但是上述症状反应程度并不显著。
4.1骨髓抑制现象某些SFKs会在血液系统中呈现出来，它们同样还是髓细胞、B细胞以及红细胞发展的主要机制。然而达沙替尼是一种SKF抑制剂，会出现一定的骨髓抑制现象，致使粒细胞和血小板逐渐减轻。
4.2胸腔积液现象SFKs通常表现在肺组织中，同时对血管具有一定的调节效果。
PDGFRβ能够有效的使体液处在平衡状态中，达沙替尼利用对SKFs所存在的抑制作用以及PDGFRβ造成胸腔积液的发生[5]。
但是上述结论并没有较为充分的证据。多数学者则认为引发胸腔积液的原因和免疫出现失调现象存在直接的关系，发生此种现象的原因是由于积液组织中具有较多的淋巴细胞。然而相关试验则表明，采用达沙替尼的过程中，其高淋巴细胞患者的胸腔积液发生率大于淋巴细胞正常的患者。
4.3免疫功能出现失调现象SFKs对免疫应答也存在重要意义，对T细胞以及B细胞的增生具有重要影响。但是在某些患者体中，达沙替尼可以显著提升T细胞以及NK细胞，最终产生和免疫有关的副作用现象，如皮肤肿瘤以及感染现象。
4.4血小板逐渐减少达沙替尼对血小板的积聚存在一定的抑制作用，产生此种现象和血小板减少症存在直接的关系。而引发机理并未确定，同时，SFKsLYN和FYN在早期血小板积聚中具有主要作用。达沙替尼利用上述激酶的作用致使出血副作用发生。
综上所述，伊马替尼对CML进行治疗，具有显著的疗效，但是多数患者在长时间服用后会出现耐药性，致使病情出现复发。达沙替尼所存在的副作用和SKFs存在一定的关系，但是达沙替尼对CML治疗的效果好于伊马替尼。
参考文献：[1]燕玮,杨威.达沙替尼应用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展[J].实用药物与临床,2012,15(2):108-110.[2]田园.达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展[J].医学信息（中旬刊）,2010,05(8):2292-2293.[3]段丽娟,冷亚美,杨波等.慢性粒细胞白血病患者健康相关生存质量及自我管理的研究进展[J].中华现代护理杂志,2014,49(7):763-765.[4]昌盛,李晓光.慢性粒细胞白血病治疗药酪氨酸激酶抑制剂研究进展[J].吉林医药学院学报,2012,33(5):315-317.[5]程科研.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的研究进展[J].西南军医,2012,14(1):122-124.