导读:本文包含了肥大细胞稳定剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:细胞,胰腺炎,心室,心肌梗死,稳定剂,百草,印度。
肥大细胞稳定剂论文文献综述
钱菲,毛高慧,张刘强,许锦文,陈凯先[1]（2018）在《从药用植物中发现天然肥大细胞稳定剂》一文中研究指出随着现代工业化进程的发展,过敏已成为世界第六大疾病,正给人们带来持续性的健康威胁。目前临床上使用的抗过敏药多以抗组胺为主,作用较为单一。肥大细胞作为过敏反应的效应器,在过敏反应及炎症反应中起着重要的作用。因此,寻找安全有效的肥大细胞稳定剂,对抗过敏药物的开发具有重要意义,开发活性好、副作用小的新一代肥大细胞稳定剂是抗过敏新药研发的重要方向。药用植物在临床上用来预防和治疗过敏性疾病已有数千年历史,尤其是清热解毒和祛风解表药在过敏性疾病中的应用极为广泛,且该类中药毒副作用小,价格低廉,使其应用前景非常广阔。本文从临床常用的抗过敏中药出发,通过计算机模拟筛选找出潜在的活性成分,并通过二种肥大细胞脱颗粒模型,发现来源二萜化合物cxp-1对RBL-2H3肥大细胞活化有显着的抑制作用。cxp-1作用RBL-2H3细30 min可抑制IgE介导的RBL-2H3细胞中β-hex释放及TNF,MCP-1,IL-4及IL-13m RNA表达且呈浓度依赖性。同时cxp-1可抑制IgE介导的BMMCs肥大细胞活化,包括对其β-hex释放的抑制,对多种细胞因子m RNA及蛋白表达的抑制并可抑制脂质介质PGD2及LTC4的释放。动物实验中cxp-1对小鼠被动皮肤过敏反应具有显着的抑制作用同时可抑制小鼠系统性被动过敏引起的肛温下降,耳朵肿胀及肥大细胞活化。机制研究中发现cxp-1对IgE/FcεRI信号通路中关键蛋白Lyn,Syk,LAT,PLCγ磷酸化水平均具有显著抑制作用,同时其可抑制远端信号通路MAPKs通路中Erk1/2及JNK磷酸化水平并对p-Akt也存在抑制作用;并且cxp-1可阻碍Lyn与FcεRIβ相互作用。这些研究结果对进一步研发二萜类肥大细胞抑制剂,研究肥大细胞稳定剂的作用机制有重要作用。(本文来源于《第七届长叁角植物科学研讨会暨青年学术报告会摘要集》期刊2018-10-12）
陈咨苗[2]（2017）在《肥大细胞稳定剂对初诊2型糖尿病患者胰岛功能的影响及机制研究》一文中研究指出第一部分肥大细胞稳定剂对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠胰岛功能的影响目的:随着社会经济的发展和生活水平的提高,糖尿病的发病率在全球范围内正呈上升趋势,而我国大中城市糖尿病患病率亦不断上升。近年来,一些二线城市的糖尿病发病率也不断增加。目前我国糖尿病患者人数约4000万,其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)。而长期高糖高脂饮食引起的胰岛素抵抗(IR)正是2型糖尿病的发病关键所在。本研究以高糖高脂饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方式,诱导产生2型糖尿病模型大鼠。予肥大细胞稳定剂(酮替芬)灌胃处理,研究酮替芬对链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠胰岛功能的影响及其可能作用机制。方法:1.雄性SD大鼠,6-8周,体重160-180g,饲养于温州医学院实验动物中心SPF级环境中。适应性喂养1周后,随机分为正常饲料组16只和高糖高脂饲料组(HF组)20只。2.正常组给予基础饲料喂食,HF组大鼠予高糖高脂饲料喂养。8周后HF组予腹腔注射STZ,空腹血糖值>13 mmol/L,则认为T2DM大鼠模型建立成功。共计16只造模成功。3.成功建立的模型组,再随机分为糖尿病对照组(DM组)和酮替芬治疗糖尿病组(Ketotifen Treatment Diabetes Mellitus组,KTDM组)。正常饲料组随机分为空白对照组(NC组)和酮替芬药物组(Ketotifen Treatment,KT组)。酮替芬每日用量为0.09mg/kg,空白对照组、糖尿病对照组大鼠用生理盐水代替灌胃。持续8周后全部处死。4.宰杀后留取血液标本,测定空腹血糖(FBG),空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数和胰岛素抵抗指数;用ELISA法检测血清中炎症因子白介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。取胰腺组织,测定琥珀酸脱氢酶(SDH)和细胞色素氧化酶(CCO)活性,同时制片在光镜和电镜下观察胰岛的形态变化。5.正态分布的实验结果数据用X±s表示,用SPSS24.0统计软件进行分析,多组间差异的显着性用单因素方差分析,组间比较采Student-Newman-Keuls检验进行统计处理。结果:1.酮替芬对糖尿病大鼠空腹血糖和胰岛素水平的影响:与NC组和KT组比较,DM组大鼠空腹血糖、胰岛素水平显着升高(P均<0.01),ISI明显下降而HOMA-IR显着升高(P均<0.01)。酮替芬治疗8周的KTDM组大鼠血糖、胰岛素水平下降,ISI回升、HOMA-IR明显下降,与DM组大鼠比较差别具有统计学意义(P均<0.05),但仍高于NC组和KT组(P均<0.01),说明酮替芬能改善糖尿病大鼠的糖代谢状态和高胰岛素血症,改善胰岛素抵抗,但与正常组相比,尚未能恢复正常。而NC组和KT组血糖与胰岛素水平比较差别不具有统计学意义(P>0.05),说明酮替芬对正常血糖和胰岛素分泌无影响。2.酮替芬对糖尿病大鼠细胞色素C氧化酶及琥珀酸脱氢酶活性的影响:与NC组和KT组比较,DM组大鼠CCO与SDH活性明显降低(P均<0.05),表明糖尿病大鼠胰腺线粒体功能障碍,处于氧化应激状态。给予酮替芬治疗8周后,上述指标明显回升(P<0.05),提示酮替芬改善胰腺线粒体功能障碍,从而使线粒体功能得到某种程度改善。但与正常组相比较,仍有明显差异(P<0.05)。而NC组和KT组SDH和CCO活性比较差别不具有统计学意义(P>0.05),说明酮替芬对正常大鼠线粒体功能无明显影响。3.酮替芬对糖尿病大鼠血清L-6、TNF-α水平的影响:与NC组和KT组比较,DM大鼠血清L-6、TNF-α水平均明显升高(P<0.01),提示处于炎症状态。酮替芬治疗后,血清IL-6、TNF-α水平降低有明显统计学差异(分别是P<0.01,P<0.05),但与正常对照组比较仍偏高(分别是P<0.01,P<0.05),表明酮替芬能一定程度改善糖尿病的炎症状态。NC组与KT组无明显统计学差异(P>0.05)。4.光镜下观察:NC组及KT组胰岛细胞表现正常。DM组多数胰岛细胞退行性及坏死性改变,胰岛不规则,结构紊乱,KTDM组经治疗8周后结构恢复良好;5.透射电镜下观察:NC组及KT组β细胞内分泌颗粒丰富,细胞核较大,呈卵圆形,核膜光滑。DM组表现分泌颗粒明显减少,致密芯密度减低,线粒体肿胀,细胞核变形、核膜不光滑,可见内质网扩张。8周后KTDM组明显改善,分泌颗粒增多,致密芯密度逐渐恢复。结论:酮替芬的干预使IL-6、TNF-α水平明显下降,减轻糖尿病炎症过程,进一步减轻由炎症因子介导的对胰岛细胞线粒体的损伤作用、减少β细胞凋亡和胰岛素抵抗。同时,血糖水平有一定程度的降低,胰岛素敏感性增强,提示胰岛功能改善。光镜、电镜的结果也间接证明了胰岛功能得到了一定程度的恢复,表明这种抗炎症作用对于胰岛细胞的修复过程是十分有利的。第二部分肥大细胞稳定剂对初诊2型糖尿病患者胰岛功能的影响及机制研究【目的】探讨肥大细胞稳定剂对初诊2型糖尿病患者胰岛功能的影响及可能机制。【方法】选取我院内分泌科初诊2型糖尿病门诊患者32例分实验组和实验对照组,入选标准为:诊断符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准;空腹血糖(FBG)≥10mmol·L-1,糖化血红蛋白(Hb A1c)≥10%;年龄18~60岁,体重指数(BMI)在25~30 kg·m-2之间的初诊2型糖尿病患者,实验组以优泌乐25加酮替芬联合降血糖治疗,实验对照组以单纯优泌乐25治疗以控制血糖。选取普通2型糖尿病患者16例作为初始糖尿病对照组,入选标准为:诊断符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准;空腹血糖(FBG)在7~10 mmol·L-1之间,糖化血红蛋白(Hb A1c)在7~10%之间;年龄18~60岁,体重指数(BMI)在25~30 kg·m-2之间。另外,选取我院体检中心体检人群的16例作为健康对照组。分时间段(0、4、8、12周)进行指标检测:a)评价胰岛功能:患者进行方便面餐试验:禁食8h以上,晨起以75g面饼化于250ml开水内进食。分别于进食前、餐后0.5、1、2和3h这5个时间点取静脉血,检测血糖、胰岛素及C肽水平及其他外周血指标,包括IL-6、IL-1、FFA、血脂、Hb A1c、脂联素、白叁烯、人类胰蛋白酶、类糜蛋白酶、SOD、MDA等。外周血流式细胞仪检测肥大细胞数目及肥大细胞Toll样受体4(Toll like receptor,TLR4)表达强度变化情况。计算HOMA-IR和HOMA-β,HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5,HOMA-β=(FINS×20)/(FPG-3.5)。并分别测量血压,测量腰围、身高、体重,计算BMI等。【结果】1、和正常对照组和普通糖尿病组相比,初诊2型糖尿病患者的血糖、血脂谱、Hb A1c水平明显升高(P<0.05),经治疗后指标明显好转,其中实验组和实验对照组的血糖水平虽然差不多,但实验组治疗后的Hb A1c和实验对照组相比明显降低(P<0.05),而血脂谱的改变治疗效果差不多,没有统计学意义。2、在炎性指标方面,包括IL-6、IL-1β、TNF-α、白三烯、超敏CRP(hs-CRP),初诊2型糖尿病患者的水平较正常对照组和普通糖尿病组明显升高(P<0.05),经治疗后明显改善(P<0.05),而以实验组改善较实验对照组更为明显(P<0.05)。3、具有抗炎作用的脂联素水平,实验组和实验对照组比正常对照组显着降低(P<0.05),即使跟普通糖尿病组比较,也有很明显的降低(P<0.05),经过治疗以后水平升高,水平开始升高,实验组升高幅度更大一些(P<0.05)。4、在胰岛功能方面,初诊2型糖尿病患者的空腹胰岛素、C肽释放水平均较正常对照组升高(P<0.05),提示存在高胰岛素血症,但餐后胰岛素、C肽释放水平则不能达到正常的释放倍数,经过治疗以后,胰岛功能恢复明显,实验组较实验对照组疗效更佳。5、氧化应激指标方面,实验组和正常对照组及普通糖尿病组比较,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase SOD)水平下降而丙二醛(malondialdehyde MDA)水平升高明显(P<0.05),经过治疗以后,均有较明显恢复。在肥大细胞检测方面,外周血流失细胞检测提示初诊2型糖尿病患者外周血肥大细胞增多,经治疗后有所下降。6、外周血肥大细胞数目及肥大细胞表达的TLR4的强度与血糖水平、炎症指标、氧化应激等密切相关,反应肥大细胞活性的指标,包括类胰蛋白酶和类糜蛋白酶,初诊2型糖尿病患者较正常对照组和普通糖尿病组均有较明显的升高,经过12周治疗以后,这两项指标水平下降明显,实验组较实验对照组更加显着(P<0.05)。【结论】1、外周血肥大细胞数目与肥大细胞表达的TLR4水平与血糖、炎症指标和氧化应激有关。2、初诊2型糖尿病患者胰岛功能由于酮替芬联合胰岛素治疗而改善,而各项炎症、氧化应激指标指标逐渐下降。3、酮替芬可能通过抑制TLR4信号系统的表达实现抗炎症、抗氧化应激作用,从而保护了胰岛功能。(本文来源于《苏州大学》期刊2017-09-01）
朱秋平[3]（2014）在《肥大细胞稳定剂对小鼠百草枯肺损伤的保护作用研究》一文中研究指出目的：建立小鼠百草枯中毒肺损伤模型，探讨肥大细胞稳定剂在百草枯中毒肺损伤中的保护作用。方法：选取健康清洁级雌性昆明小鼠36只，随机分成对照组、百草枯模型组、卡托普利干预组、色甘酸钠干预组，百草枯模型组18只小鼠，其余叁组每组6只小鼠。对照组每只小鼠腹腔内注射1ml生理盐水，0.5h后及此后每12h每只小鼠腹腔注射1ml生理盐水直至72h处死；百草枯模型组每只小鼠腹腔内注射PQ一次性染毒（按30mg/Kg体重标准），染毒0.5h后及此后每12h每只小鼠腹腔内注射1ml生理盐水至直至处死，8h、24h、72h叁个时间点各处死6只；卡托普利干预组每只小鼠腹腔内注射PQ一次性染毒（按30mg/Kg体重标准），染毒0.5h后及此后每12h每只小鼠腹腔内注射卡托普利（按10mg/kg体重标准）直至72h处死；色甘酸钠干预组每只小鼠腹腔内注射PQ一次性染毒（按30mg/Kg体重标准），染毒0.5h及此后每12h每只小鼠腹腔内注射色甘酸钠（按25mg/Kg体重标准）直至72h处死。给药造模后观察小鼠的精神状态、毛发及行为的改变等。观察小鼠肺脏大体情况并取肺组织置于10%中性甲醛固定。百草枯模型组8h、24h所取肺组织只做HE染色；四组72h所取肺组织均做HE染色，Mason染色，COX-2、TGF-β1及CD68免疫组化等病理检测。结果：(1)百草枯模型组小鼠染毒后出现中毒症状，其症状随着时间延长而逐渐加重,卡托普利干预组及色甘酸钠干预组小鼠中毒症状比百草枯模型组明显减轻，但两组小鼠的表现无明显差异。（2）对照组小鼠肺脏标本形态正常，呈粉红色，表面光滑。百草枯模型组、卡托普利干预组及色甘酸钠干预组小鼠肺脏体积明显增大，表面大部分呈暗红色，质地中等，切面可见肺淤血和渗液，百草枯模型组上述改变最明显。（3）HE染色显示：对照组小鼠肺组织结构完整；百草枯模型组小鼠肺组织出现严重的炎症性改变，肺损伤病理评分呈时间依赖性升高(P＜0.05)；卡托普利干预组及色甘酸钠干预组小鼠肺组织也出现炎症反应，但较百草枯模型组明显改善；与对照组相比，其余叁组72h肺损伤病理评分明显增高(P＜0.01)；卡托普利干预组及色甘酸钠干预组肺损伤病理评分低于百草枯模型组，色甘酸钠干预组低于卡托普利干预组(P＜0.05)；（4）Masson染色显示：百草枯模型组、卡托普利干预组及色甘酸钠干预组的蓝染密度高于对照组，差异有显着统计学意义（P＜0.01），卡托普利干预组及色甘酸钠干预组低于百草枯模型组，差异有统计学意义（P＜0.05）；卡托普利干预组高于色甘酸钠干预组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（5）百草枯模型组、卡托普利干预组及色甘酸钠干预组肺组织内浸润的CD68+巨噬细胞均明显高于对照组(P＜0.0001)，卡托普利干预组及色甘酸钠干预组低于百草枯模型组(P＜0.05)，卡托普利干预组高于色甘酸钠干预组(P＜0.05)。（6）百草枯模型组、卡托普利干预组及色甘酸钠干预组肺组织内COX-2表达均明显高于对照组(P＜0.01)，卡托普利干预组及色甘酸钠干预组低于百草枯模型组(P＜0.05)，卡托普利干预组高于色甘酸钠干预组(P＜0.05)。（7）百草枯模型组、卡托普利干预组及色甘酸钠干预组肺组织内TGF-β1表达均明显高于对照组(P＜0.01)，卡托普利干预组及色甘酸钠干预组低于百草枯模型组(P＜0.05)，卡托普利干预组高于色甘酸干预组(P＜0.05)。结论：(1)一次性腹腔注射PQ30mg/kg体重可建立昆明小鼠PQ中毒肺损伤模型；(2)色甘酸钠干预可减少百草枯中毒小鼠肺组织炎性细胞的浸润；(3)色甘酸钠干预可减少百草枯中毒小鼠肺组织的炎性水肿及肺纤维化；(4)肥大细胞稳定剂对小鼠百草枯肺损伤有保护作用。(本文来源于《南昌大学》期刊2014-05-01）
Yathiraj,Ashwini,Mohamed,Rafiq,Gollapalle,L.Viswanatha,Subbanna,Rajesh,Selvam,Senthilraja[4]（2012）在《草药复方Bresol抵抗化合物48/80诱导的肥大细胞脱颗粒及组胺释放:促使肥大细胞稳定的一种非免疫机制(英文)》一文中研究指出目的:研究一种草药复方制剂Bresol对于肥大细胞脱颗粒以及组胺释放的保护作用。方法:使用大鼠腹膜内肥大细胞,在体外经化合物48/80诱导肥大细胞脱颗粒及组胺释放,评估Bresol稳定肥大细胞的作用。结果:显微镜下正常对照组涂片显示较多完整的肥大细胞,有极少量的脱颗粒肥大细胞和微量的组胺释放。阳性对照组中用化合物48/80培养的肥大细胞出现了显着的肥大细胞脱颗粒现象以及高浓度的组胺释放。而100mg/L浓度的Bresol明显抑制了化合物48/80诱导的肥大细胞脱颗粒。此外,Bresol可有效抑制化合物48/80诱导的组胺释放,且抑制效果与剂量有关。结论:Bresol能够在体外抑制化合物48/80诱导的肥大细胞脱颗粒和组胺释放。本研究的发现可解释Bresol对多种过敏疾病有效可能是通过一种非免疫机制。(本文来源于《中西医结合学报》期刊2012年06期）
郭伟,梁远红,靳立军,符永恒,谢至[5]（2012）在《肥大细胞脱颗粒稳定剂对SD大鼠心肌梗死后不良心室重构的影响》一文中研究指出目的阐明心脏肥大细胞对心肌梗死后心功能的影响,探讨心脏肥大细胞在心肌梗死心室重构中的作用。方法结扎左前降支建立雄性SD大鼠心肌梗死模型。术前5天随机分成假手术组(n=6),心肌梗死模型组(n=8),肥大细胞稳定剂色甘酸钠治疗组(n=7)。术前3天及术后2周和4周行心脏超声检测心功能。术后4周称取左心室、右心室湿重/体重,HE染色观察病理组织学变化,甲苯胺蓝法检测肥大细胞密度。结果心肌梗死后第2周,与假手术组相比,模型组和治疗组左心室射血分数(LVEF)明显下降(P<0.01)。虽然模型组和治疗组心脏扩大,但叁组之间差异无显着性。心肌梗死后第4周,与假手术组相比,模型组和治疗组左心室舒张期末容积(EDV)明显增大(P<0.05)。与模型组相比,治疗组EDV差异无显着性(P>0.05),但LVEF明显增加(P<0.01),左心室肥厚指数下降(P<0.05),心外膜(主要是梗死区)肥大细胞密度明显下降(P<0.01)。且肥大细胞密度与LVEF呈负相关(P<0.01),与左心室肥厚指数呈正相关(P<0.05)。结论肥大细胞直接参与了心肌梗死后的心室重构。肥大细胞脱颗粒的长期抑制明显提高心脏的心搏量,减轻左心室心肌肥厚,进而改善心功能。(本文来源于《中国动脉硬化杂志》期刊2012年05期）
王红禄,孙家邦,张淑文,崔叶青,李非[6]（2006）在《肥大细胞稳定剂对重症急性胰腺炎大鼠胰腺保护作用的实验研究》一文中研究指出目的研究肥大细胞(MC)稳定剂酮替芬对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠胰腺的保护作用。方法SAP大鼠制模前或制模后30min给予酮替芬,制模后3h及6h取胰腺组织行HE染色计算病理评分,甲苯胺蓝及免疫组化染色观察MC数,酶显色法测定髓过氧化物酶(MPO)活性,了解中性粒细胞(PMN)聚集程度,Western Blot法检测MC类胰蛋白酶(MCT)表达,并与未用酮替芬处理的SAP大鼠进行对比。结果酮替芬处理组胰腺组织较未处理组病理损害减轻,MC数、MPO活性及MCT表达均明显下降。结论MC早期即被激活并参与SAP的致病作用。预防性或SAP早期应用酮替芬,可明显减轻胰腺的损害。(本文来源于《首都医科大学学报》期刊2006年03期）
王红禄,孙家邦,张淑文,崔叶青,李非[7]（2006）在《肥大细胞稳定剂对重症急性胰腺炎肺脏的保护作用》一文中研究指出目的探讨肥大细胞(MC)稳定剂酮替芬对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肺脏的保护作用。方法SAP大鼠模型前或模型后30min给予酮替芬,模型后3h及6h取大鼠肺组织行苏木素-伊红(HE)染色计算病理评分,甲苯胺蓝及免疫组织化学染色计算MC数目,测定髓过氧化物酶(MPO)活性了解中性粒细胞(PMN)聚集程度,Western blot法检测类胰蛋白酶表达。结果酮替芬预处理组3h及6h肺病理评分为1.30及1.58,相应时段SAP组肺病理评分为2.27及3.03,两组同时段比较,差异均有统计学意义(P<0.05),酮替芬早期治疗组3h及6h病理评分为1.43及1.61,与酮替芬预处理组同时段比较差异无统计学意义(P>0.05)。各组甲苯胺蓝及免疫组织化学染色MC计数、MPO活性亦呈上述趋势。酮替芬处理组类胰蛋白酶表达较SAP组明显下降。结论预防性或SAP早期应用酮替芬,可减轻SAP肺组织的损害。(本文来源于《中华实验外科杂志》期刊2006年01期）
Allansmith,MR,王传富[8]（1987）在《变态反应性眼病和肥大细胞稳定剂》一文中研究指出病理生理上涉及变态反应性眼病,目前尚无理想疗法。肥大细胞稳定剂的问世,为治疗本病开辟了新途径。若应用得当,这类药物可使患者症状减轻。已有数种药物在实验中能稳定肥大细胞,但在治疗剂量时无效。至今最有希望的药物是色甘酸钠。它是目前唯一得到美国食品与药物管理局(FDA)的批准,并被广泛应用的药物。一、变态反应性眼病的生理学许多疾病可使眼部充血、搔痒、刺痛和流泪。有些眼疾,如特应性角结膜炎,严重威胁视力,应积极治疗。其它眼疾,如枯草热所致季节性变态反应性结膜炎,不影响视力,一般对眼没有威胁,但使患者感到不适。(本文来源于《国外医学.眼科学分册》期刊1987年06期）
肥大细胞稳定剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
第一部分肥大细胞稳定剂对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠胰岛功能的影响目的:随着社会经济的发展和生活水平的提高,糖尿病的发病率在全球范围内正呈上升趋势,而我国大中城市糖尿病患病率亦不断上升。近年来,一些二线城市的糖尿病发病率也不断增加。目前我国糖尿病患者人数约4000万,其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)。而长期高糖高脂饮食引起的胰岛素抵抗(IR)正是2型糖尿病的发病关键所在。本研究以高糖高脂饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方式,诱导产生2型糖尿病模型大鼠。予肥大细胞稳定剂(酮替芬)灌胃处理,研究酮替芬对链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠胰岛功能的影响及其可能作用机制。方法:1.雄性SD大鼠,6-8周,体重160-180g,饲养于温州医学院实验动物中心SPF级环境中。适应性喂养1周后,随机分为正常饲料组16只和高糖高脂饲料组(HF组)20只。2.正常组给予基础饲料喂食,HF组大鼠予高糖高脂饲料喂养。8周后HF组予腹腔注射STZ,空腹血糖值>13 mmol/L,则认为T2DM大鼠模型建立成功。共计16只造模成功。3.成功建立的模型组,再随机分为糖尿病对照组(DM组)和酮替芬治疗糖尿病组(Ketotifen Treatment Diabetes Mellitus组,KTDM组)。正常饲料组随机分为空白对照组(NC组)和酮替芬药物组(Ketotifen Treatment,KT组)。酮替芬每日用量为0.09mg/kg,空白对照组、糖尿病对照组大鼠用生理盐水代替灌胃。持续8周后全部处死。4.宰杀后留取血液标本,测定空腹血糖(FBG),空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数和胰岛素抵抗指数;用ELISA法检测血清中炎症因子白介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。取胰腺组织,测定琥珀酸脱氢酶(SDH)和细胞色素氧化酶(CCO)活性,同时制片在光镜和电镜下观察胰岛的形态变化。5.正态分布的实验结果数据用X±s表示,用SPSS24.0统计软件进行分析,多组间差异的显着性用单因素方差分析,组间比较采Student-Newman-Keuls检验进行统计处理。结果:1.酮替芬对糖尿病大鼠空腹血糖和胰岛素水平的影响:与NC组和KT组比较,DM组大鼠空腹血糖、胰岛素水平显着升高(P均<0.01),ISI明显下降而HOMA-IR显着升高(P均<0.01)。酮替芬治疗8周的KTDM组大鼠血糖、胰岛素水平下降,ISI回升、HOMA-IR明显下降,与DM组大鼠比较差别具有统计学意义(P均<0.05),但仍高于NC组和KT组(P均<0.01),说明酮替芬能改善糖尿病大鼠的糖代谢状态和高胰岛素血症,改善胰岛素抵抗,但与正常组相比,尚未能恢复正常。而NC组和KT组血糖与胰岛素水平比较差别不具有统计学意义(P>0.05),说明酮替芬对正常血糖和胰岛素分泌无影响。2.酮替芬对糖尿病大鼠细胞色素C氧化酶及琥珀酸脱氢酶活性的影响:与NC组和KT组比较,DM组大鼠CCO与SDH活性明显降低(P均<0.05),表明糖尿病大鼠胰腺线粒体功能障碍,处于氧化应激状态。给予酮替芬治疗8周后,上述指标明显回升(P<0.05),提示酮替芬改善胰腺线粒体功能障碍,从而使线粒体功能得到某种程度改善。但与正常组相比较,仍有明显差异(P<0.05)。而NC组和KT组SDH和CCO活性比较差别不具有统计学意义(P>0.05),说明酮替芬对正常大鼠线粒体功能无明显影响。3.酮替芬对糖尿病大鼠血清L-6、TNF-α水平的影响:与NC组和KT组比较,DM大鼠血清L-6、TNF-α水平均明显升高(P<0.01),提示处于炎症状态。酮替芬治疗后,血清IL-6、TNF-α水平降低有明显统计学差异(分别是P<0.01,P<0.05),但与正常对照组比较仍偏高(分别是P<0.01,P<0.05),表明酮替芬能一定程度改善糖尿病的炎症状态。NC组与KT组无明显统计学差异(P>0.05)。4.光镜下观察:NC组及KT组胰岛细胞表现正常。DM组多数胰岛细胞退行性及坏死性改变,胰岛不规则,结构紊乱,KTDM组经治疗8周后结构恢复良好;5.透射电镜下观察:NC组及KT组β细胞内分泌颗粒丰富,细胞核较大,呈卵圆形,核膜光滑。DM组表现分泌颗粒明显减少,致密芯密度减低,线粒体肿胀,细胞核变形、核膜不光滑,可见内质网扩张。8周后KTDM组明显改善,分泌颗粒增多,致密芯密度逐渐恢复。结论:酮替芬的干预使IL-6、TNF-α水平明显下降,减轻糖尿病炎症过程,进一步减轻由炎症因子介导的对胰岛细胞线粒体的损伤作用、减少β细胞凋亡和胰岛素抵抗。同时,血糖水平有一定程度的降低,胰岛素敏感性增强,提示胰岛功能改善。光镜、电镜的结果也间接证明了胰岛功能得到了一定程度的恢复,表明这种抗炎症作用对于胰岛细胞的修复过程是十分有利的。第二部分肥大细胞稳定剂对初诊2型糖尿病患者胰岛功能的影响及机制研究【目的】探讨肥大细胞稳定剂对初诊2型糖尿病患者胰岛功能的影响及可能机制。【方法】选取我院内分泌科初诊2型糖尿病门诊患者32例分实验组和实验对照组,入选标准为:诊断符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准;空腹血糖(FBG)≥10mmol·L-1,糖化血红蛋白(Hb A1c)≥10%;年龄18~60岁,体重指数(BMI)在25~30 kg·m-2之间的初诊2型糖尿病患者,实验组以优泌乐25加酮替芬联合降血糖治疗,实验对照组以单纯优泌乐25治疗以控制血糖。选取普通2型糖尿病患者16例作为初始糖尿病对照组,入选标准为:诊断符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准;空腹血糖(FBG)在7~10 mmol·L-1之间,糖化血红蛋白(Hb A1c)在7~10%之间;年龄18~60岁,体重指数(BMI)在25~30 kg·m-2之间。另外,选取我院体检中心体检人群的16例作为健康对照组。分时间段(0、4、8、12周)进行指标检测:a)评价胰岛功能:患者进行方便面餐试验:禁食8h以上,晨起以75g面饼化于250ml开水内进食。分别于进食前、餐后0.5、1、2和3h这5个时间点取静脉血,检测血糖、胰岛素及C肽水平及其他外周血指标,包括IL-6、IL-1、FFA、血脂、Hb A1c、脂联素、白叁烯、人类胰蛋白酶、类糜蛋白酶、SOD、MDA等。外周血流式细胞仪检测肥大细胞数目及肥大细胞Toll样受体4(Toll like receptor,TLR4)表达强度变化情况。计算HOMA-IR和HOMA-β,HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5,HOMA-β=(FINS×20)/(FPG-3.5)。并分别测量血压,测量腰围、身高、体重,计算BMI等。【结果】1、和正常对照组和普通糖尿病组相比,初诊2型糖尿病患者的血糖、血脂谱、Hb A1c水平明显升高(P<0.05),经治疗后指标明显好转,其中实验组和实验对照组的血糖水平虽然差不多,但实验组治疗后的Hb A1c和实验对照组相比明显降低(P<0.05),而血脂谱的改变治疗效果差不多,没有统计学意义。2、在炎性指标方面,包括IL-6、IL-1β、TNF-α、白三烯、超敏CRP(hs-CRP),初诊2型糖尿病患者的水平较正常对照组和普通糖尿病组明显升高(P<0.05),经治疗后明显改善(P<0.05),而以实验组改善较实验对照组更为明显(P<0.05)。3、具有抗炎作用的脂联素水平,实验组和实验对照组比正常对照组显着降低(P<0.05),即使跟普通糖尿病组比较,也有很明显的降低(P<0.05),经过治疗以后水平升高,水平开始升高,实验组升高幅度更大一些(P<0.05)。4、在胰岛功能方面,初诊2型糖尿病患者的空腹胰岛素、C肽释放水平均较正常对照组升高(P<0.05),提示存在高胰岛素血症,但餐后胰岛素、C肽释放水平则不能达到正常的释放倍数,经过治疗以后,胰岛功能恢复明显,实验组较实验对照组疗效更佳。5、氧化应激指标方面,实验组和正常对照组及普通糖尿病组比较,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase SOD)水平下降而丙二醛(malondialdehyde MDA)水平升高明显(P<0.05),经过治疗以后,均有较明显恢复。在肥大细胞检测方面,外周血流失细胞检测提示初诊2型糖尿病患者外周血肥大细胞增多,经治疗后有所下降。6、外周血肥大细胞数目及肥大细胞表达的TLR4的强度与血糖水平、炎症指标、氧化应激等密切相关,反应肥大细胞活性的指标,包括类胰蛋白酶和类糜蛋白酶,初诊2型糖尿病患者较正常对照组和普通糖尿病组均有较明显的升高,经过12周治疗以后,这两项指标水平下降明显,实验组较实验对照组更加显着(P<0.05)。【结论】1、外周血肥大细胞数目与肥大细胞表达的TLR4水平与血糖、炎症指标和氧化应激有关。2、初诊2型糖尿病患者胰岛功能由于酮替芬联合胰岛素治疗而改善,而各项炎症、氧化应激指标指标逐渐下降。3、酮替芬可能通过抑制TLR4信号系统的表达实现抗炎症、抗氧化应激作用,从而保护了胰岛功能。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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