张丽凤1薛允国1周林2陈晓艳1
(1鸡西市人民医院158100；2鸡西市中医院158100)
【中图分类号】R614【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）03-0134-01
【摘要】目的讨论麻醉药的应用剂量、使用时间与神经毒性的关系。方法翻阅资料，结合临床经验。结论麻醉药诱发神经细胞死亡与麻醉药使用剂量和使用时间有关。
【关键词】麻醉药剂量时间神经毒性
目前，经过大量的动物模型研究表明，麻醉药诱发的神经细胞死亡与麻醉药的使用剂量和使用时间有关。相对于小型动物来说，麻醉药诱发人类神经毒性所需的剂量更大，人类的氯胺酮需要量是小型动物的l0倍，丙泊酚是l00倍。尽管药代动力学的差异性可以解释这种差异性，但是从临床药效学方面来看，作用靶点的高浓度也可诱发神经毒性作用。对部分小型啮齿动物和灵长类动物模型研究表明，注入大剂量或者重复注入氯胺酮(如单次注射40mg／kg或4次注入20mg／kg)可诱发神经细胞调亡；但是与临床常用剂量相比，这种输注剂量的血浆药物浓度更高。
IkonomidOU等在最初的研究中反复使用20mg／kg的氯胺酮，结果可诱发新生大鼠的脑损伤。其他的研究者也证实了这个结果，但是也有研究显示单次使用20mg／kg氯胺酮并不能诱发脑损伤。据此，Soriano等认为，使用氯胺酮麻醉时的单次用量低于诱发新生大鼠脑损伤的剂量，所以氯胺酮能够安全地应用于儿科麻醉。2007年7月，Anand重申了这个观点，认为使用大剂量麻醉药并长期接触的情况下才会诱发动物大脑损伤。但是该观点与当前一些研究结果相矛盾。如Young等报道，单次输注氯胺酮(20mg／kg或者更高剂量)就可诱发新生小鼠麻醉药剂量相关性神经元调亡。Anand忽略了一个很明显的事实，即不同种属动物进行麻醉／镇痛所需要的剂量各不相同。人类小儿用氯胺酮进行麻醉的剂量约为5mg／kg，而小鼠所需剂量为80mg／kg。因此，在Young等的研究中，诱发小鼠神经元调亡的氯胺酮剂量低于麻醉所需的剂量(1／4的麻醉剂量)。Loepke等证明新生小鼠使用挥发性麻醉药异氟烷麻醉所需的最小肺泡浓度(MAC)是2.26％。Ma的研究小组和Jevtovic-Todorovic的研究小组的研究结果与Johnson相似，他们使用0.75％(0.33MAC)的异氟烷即可诱发新生大鼠的神经细胞调亡。从以上结果来看，“大剂量并长期接触麻醉药”才可导致神经毒性的观点似乎并不正确。
还有一些观点认为麻醉药物诱发神经细胞调亡具有种属特异性，因为这种现象只出现在大鼠的实验中。例如，有研究使用异氟烷对新生小鼠、兔子、小猪、小羊等动物进行4h或者6h的麻醉，都不能诱发神经细胞调亡。对于以上这种情况，Jevtovic.Todorovic认为他们检测调亡的时间不合理，导致检测神经细胞调亡失败，这是实验设计的问题，而不是麻醉药不会诱发这些动物的大脑损伤。在以上的试验中，其中一个试验的检测时间是接触麻醉药后48h，其他的是接触麻醉药后6d。24h已经是能够检测到神经细胞调亡的最长间期，并且仅仅是一些比较极端的情况，例如大剂量药物诱发的调亡，才有可能在这个间期被检测出来。为了使检测有意义，需要在神经细胞急性死亡后尽早对脑组织进行检测，这样才能检测出常规情况下诱发的小范围神经细胞调亡。这种神经病理生理现象主要与剂量反应梯度有关，也就是说小剂量的药物能够诱发敏感神经元的调亡，而大剂量的药物则可以同时诱发敏感或者不敏感神经元的调亡。在药物诱发调亡后的数小时内，才有可能发现敏感神经元的死亡。因此，在神经元急性变性后的48h或者6d来观察调亡情况是没有意义的；在6～12h，敏感神经元已经死亡并且被吞噬掉，而其他很多不敏感神经元则在18～24h内被吞噬掉。
以上实验研究已经证明，各种麻醉药(丙泊酚，氯胺酮，异氟烷以及咪达唑仑)都能在临床亚麻醉剂量下诱发新生鼠神经细胞调亡。Anand等推测，与人类或者其他动物种族相比，鼠对这种麻醉药的神经毒性作用更加敏感。但是许多学者认为这种解释不正确。正确的说法应该是人们把最适合的实验研究方法用于鼠的研究。而人们不可能把应用于鼠的研究方法应用于人类，因为涉及伦理问题。
是否每种麻醉药物单次接触都会造成脑损伤呢?异氟烷及其卤化物已被广泛应用于儿科的长时间手术麻醉，大部分病例长达6～9h，有的更是长达ld或数日。在这些研究中，虽然长时间持续接触异氟烷会诱发急性神经功能障碍，但是患者通常在3d内都得以恢复。神经功能受损后可以快速恢复，可能是因为这种损伤呈可逆性并且呈良性；对其长期研究还没有完成。新生动物一旦接触到麻醉药物后就可导致急性脑损伤，并且造成认知功能障碍，但是并没有明确的证据表明神经功能损伤阶段后紧接着就出现恢复阶段。如上述试验，长时间异氟烷麻醉新生儿后，可出现明显的神经损伤，并且这种损伤在3d之内消退，但是目前并不能保证大脑受到的这种损伤都是良性。
参考文献
[1]刘宝刚,庄心良.局麻药的脊神经系统毒性.1999.