周专冯旭郑宝石黄柳柳鲁磊
（广西医科大学广西南宁530021）
【摘要】目的：探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对心脏瓣膜置换术后患者华法林代谢及个体化用药的影响。方法：随机选取2012年1月～2015年1月期间我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例，均用PCR-荧光探针法对患者CYP2C9*3(A1075C)基因多态性进行检测，从而辅助临床指导患者个体化华法林的使用；检测CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）基因多态性，通过对患者基因分型检测，判定患者的华法林代谢速率类型，从而合理调整药物剂量，提高药物的有效性。结果：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林血药浓度具有影响；PM、M与EM标准血药浓度比较，差异明显（P＜0.05），具有统计学意义。结论：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对个体华法林代谢存在一定影响，为提高患者个体用药效果提供参考与借鉴。
【关键词】CYP2C9；CYP2C19；基因多态性；血药浓度
【中图分类号】R3【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）24-0015-02
当前，随着临床研究的不断深入，基因学不断发展，个体化治疗在临床治疗上得到了更多的重视。研究认为，在患者个体化用药中，基因指导发挥着重要的作用，可降低甚至避免治疗失败或不良反应[1]。心脏瓣膜置换术后患者需长期服用抗凝药物华法林[2]，但华法林安全治疗窗窄，用药剂量上个体差异较大[3]，其中遗传因素是造成个体剂量差异的主要原因之一[4]。术后抗凝不足出现血栓栓塞导致卡瓣和抗凝过多导致脏器内出血是影响患者术后生存的重要因素[5]。尽管采用国际化标准比值（INR）对华法林药物用量进行调整，但国内有关术后初期阶段药物剂量的研究相对较少。本研究收集我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例作为研究对象，探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林药物代谢及个体化用药的影响，现报道如下。
1.资料与方法
1.1一般资料
随机选取2012年1月～2015年1月期间我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例作为研究对象，按照CYP2C9、CYP3C19基因型分为强代谢组（EM）20例、中间代谢组（M）70例与弱代谢组（PM）30例。三组患者在年龄、体质量、身高及每日剂量方面，无明显差异（P＞0.05），存在可比性。
1.2方法
CYP2C9基因检测试剂盒(PCR-荧光探针法)、CYP2C19基因检测试剂盒(PCR-荧光探针法)购于北京鑫诺美迪基因检测技术有限公司[6]。取患者外周血全基因组DNA，置于-20℃环境中保存，分别用限制性内切酶KipI、SamI与BamHI消化；经该酶消化后，用3%琼脂糖凝胶电泳分离，在紫外灯照射下，拍照并判断基因型[7]。
1.3统计学方法
本次研究所有数据均用SPSS14.0软件包进行处理，计量资料采用均数±标准差（x-±s）表示，用t检验，计数资料用百分率%形式表示，用卡方检验（χ2），以P＜0.05表示差异显著，具有统计学意义。
2.结果
2.1基因型与等位基因频率情况
120例患者中，CYP2C9*3等位基因频率为7.5%(18/240）、CYP2C19*2等位基因频率为3.33%（8/240），CYP2C19*3等位基因频率为4.17%（10/240），经Handy-Weinbeng平衡定律检验，无明显差异（P＞0.05），无统计学意义，提示本研究收集样本的代表性良好。
2.2三组标准化血药浓度
根据PCR-荧光探针法测定，强代谢、中间代谢与弱代谢患者血药浓度组间比较差异显著（P＜0.05），具有统计学意义。其中，强代谢者血药浓度为（4.96±1.34）ug?mL-1，中间代谢者血药浓度为（11.90±2.47）ug?mL-1，弱代谢者血药浓度为（16.67±10.45）ug?mL-1。根据千克体质量计算，三组血药浓度差异显著（P=0.00＜0.05），具有统计学意义，说明基因突变越多，则血药浓度越高。详见表1。
表1不同代谢水平组苯妥英钠血药浓度对比
3.讨论
CYP2C9、CYP2C19酶属于细胞色素P450系统中两种非常重要的药物代谢酶，参与体内多种药物的代谢过程。这两种酶均具有高度多态性，存在多种碱基突变，对酶活性会产生一定的影响，可能增加药物使用的不良反应[8]。风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后需长期口服华法林，给予个体化治疗，对于提高治疗效果具有重要意义。而华法林作为临床常用的人工机械心脏瓣膜置换术后抗凝药物，但是其治疗效果、副作用的个体性差异较大。华法林的主要代谢酶为CYP2C9、CYP2C19，研究认为，其基因多态性与人工机械心脏瓣膜置换术后病人华法林诱导的神经毒性风险之间存在明显的相关性[9]。
本研究选取了我院收治的120例心脏瓣膜术后患者，探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林药物代谢及个体化用药的影响，发现强代谢基因型组，约有96%患者血药浓度低于最低有效浓度，而弱代谢基因型组，约有23%患者达到了最小中毒浓度，说明在评估药物毒性时，CYP2C9、CYP2C19基因分型具有重要的参考价值。同时，本研究发现，根据千克体质量计算，三组血药浓度差异显著（P=0.00＜0.05），具有统计学意义，说明基因突变率越高，则血药浓度越高。
综上所述，CYP2C9、CYP2C19的等位基因分布频率在不同患者中分布存在较大差异，为了降低药物毒副作用，提高临床治疗效果，应按照药物基因组学原理与方法，指导患者的临床用药，强代谢者给予大剂量，弱代谢者减少剂量，提高临床治疗效果。
【参考文献】
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