一、细胞因子M-CSF及其受体与妇科恶性肿瘤（论文文献综述）
黄馨谊[1]（2021）在《集落刺激因子（CSFs）及其受体（CSFRs）在24种实体肿瘤中预后价值的基因组学分析》文中研究说明[研究目的]粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF,也称为CSF2）和粒细胞-集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF,也称为CSF3）（CSFs）是血液系统中常见的两种造血生长因子,其与特异性受体（colony-stimulating factor receptors,CSFRs）结合后可以刺激骨髓干细胞向成熟粒细胞的生长、增殖和分化。在临床肿瘤学中,重组G-CSF或GM-CSF被广泛用于纠正化疗和放疗后引起的中性粒细胞减少。然而,作为在多种组织中广泛表达的生长因子,CSFs和CSFRs在不同肿瘤中的表达水平和预后价值目前仍存在争议。有研究表明,CSFs可以通过免疫依赖和非免疫依赖的途径在多种恶性肿瘤中表达上调并促进肿瘤细胞的生长、侵袭和迁移,如肺癌、结直肠癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤等。另外,CSFs还被发现可以通过调节肿瘤微环境,在多种恶性肿瘤中发挥抗肿瘤效应,如前列腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤等。因此,本研究旨在从基因组学水平探究CSFs和CSFRs在多种实体肿瘤类型中的预后价值,并探索其潜在的分子作用机制。[研究方法]在这项研究中,我们使用了肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）的可视化在线子数据库cBioPortal（http://www.cBioportalportal.org/）的公开数据集,并从中获取“CSF2”、“CSF3”、“CSF2RA”、“CSF2RB”、“CSF3R”在 24 种实体恶性肿瘤中的表达情况和可能影响肿瘤患者生存预后的相关临床病理特征资料,包括年龄、性别、种族、肿瘤分期等。使用X-tile软件分别计算CSFs（CSF2、CSF3）单基因组、CSFRs（CSF2RA、CSF2RB、CSF3R）单基因组及CSFs+CSFRs（CSF2+CSF2RA、CSF2+CSF2RB、CSF3+CSF3R）联合组基因表达的最佳截点数据,依据截点将CSFs单基因组分成高表达和低表达2个亚组,将CSFs+CSFRs联合组分成低、中、高表达3个亚组。使用Kaplan Meier生存曲线对各癌种进行生存分析。使用R软件“edgeR”包对各癌种的CSFs和CSFRs高低表达基因亚组进行差异基因表达（differentially expressed genes,DEGs）分析,筛选出各癌种高低表达基因亚组中表达上调和表达下调的差异基因。并用韦恩图在线作图工具Venny 2.10 软件（http://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）过滤出预后趋势一致癌种的上调和下调表达的差异基因的交集。使用基因功能注释分析工具Metascape（http://metascape.org/gp/index.html）对筛选出的共同 DEGs 进行富集通路分析。数据处理及分析:应用SPSS20.0统计软件进行数据分析,生存分析曲线采用Kaplan-Meier法,交叉表卡方检验用于分析CSFs和CSFRs表达与临床特征参数之间的关系,采用COX 比例风险模型进行单因素分析,以P<0.05认为有统计学意义。[结果]1.患者临床特征从cBioPortal数据库共提取出包含24种实体肿瘤类型的8565名患者,其中CSF2高、低表达分别为3062例和5503例,CSF3高、低表达分别为3463例和5102例。交叉表分析显示,CSF2表达与年龄和肿瘤分期相关（P<0.05）,与肿瘤患者的性别和种族类型无明显相关性。而CSF3表达则与性别、年龄、种族类型、AJCC TNM 分期均相关（P<0.05）。2.生存分析通过Kaplan-Meier分析,我们发现CSFs和CSFRs的表达水平对患者总体生存率的影响在24种实体肿瘤中表现出很大差异。结果表明,CSF2高表达亚组患者的生存时间在乳腺浸润癌（Breast invasive carcinoma,BRCA）、肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）和膀胱癌（Bladder Urothelial Carcinoma,BLCA）等 8种癌种中较低表达亚组有明显的延长。然而,CSF2高表达亚组患者在头颈鳞状细胞癌（Head and Neck squamous cell carcinoma,HNSC）、食管癌（Esophageal carcinoma,ESCA）和肾透明细胞癌（Kidney renal clear cell carcinoma,KIRC）胰腺癌（Pancreatic adenocarcinoma,PAAD）等6种癌种中与更差的预后相关。对于CSF3,高表达亚组患者在结肠癌（Colonadenocarcinoma,COAD）、BLCA、CESC等10种癌种中预后较差,而在BRCA、脑低级别胶质瘤（Brain Lower Grade Glioma,LGG）、前列腺癌（Prostateadenocarcinoma,PRAD）这 3 种癌种中预后更好。随后我们进一步分析了 CSFs和CSFRs联合组的表达水平对于各癌种患者预后的影响。在CSF2+CSF2RA联合组中,我们发现高表达亚组在BRCA、皮肤黑色素瘤（Skin Cutaneous Melanoma,SKCM）和子宫内膜癌（Uterine Corpus Endometrial Carcinoma,UCEC）、等 5 种癌种中预后更好,在 COAD、ESCA、LUAD等5种癌种中预后较差。在CSF2+CSF2RB联合组中,我们发现高表达亚组在BRCA、LUAD、SKCM等6种癌种中预后更好,在肺鳞癌（Lungsquamous cell carcinoma,LUSC）、ESCA 和肾透明细胞癌（Kidney renal clear cell carcinoma,KIRC）等4种癌种中预后较差。在CSF3+CSF3R联合组中,我们发现高表达亚组在BRCA、LUAD中预后更好,在BLCA、LUSC、HNSC等6种癌种中预后较差。3.富集分析利用“edgeR”R软件包对上调或下调表达的差异基因进行分选,对于具有相似组织学或解剖学特征和相同预后趋势的肿瘤,生成相应的韦恩图以得到其共同表达的差异基因的交集。结果显示,在CSF2+CSF2RA联合组中,上调和下调DEGs主要富集在免疫和炎症反应相关的通路。在CSF2+CSF2RB联合组中,则主要富集在免疫反应和神经系统相关的通路。至于CSF3+CSF3R联合组,则发现主要富集通路与炎症和信号转导途径相关。[结论]本篇研究通过对24种实体肿瘤类型中CSFs和CSFRs表达水平进行基因组学分析,发现CSFs和CSFRs是影响肿瘤患者预后的独立预后因素,并且CSFs和CSFRs基因表达水平高低对于预后的影响取决于恶性肿瘤类型。因此,应考虑对肿瘤患者制订基于CSFs和CSFRs富集通路的个性化治疗方案。
崔明福[2]（2020）在《基于蛋白芯片联合生物信息学分析技术筛选结直肠癌血清标志物及SVM诊断模型构建》文中进行了进一步梳理背景和目的结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是我国发病率第3的消化系统恶性肿瘤,易复发转移,目前尚无特异性的治疗方法,患者远期预后差。利用生物学标志物早期筛查和确诊CRC,是提高患者存活率,改善预后的关键。发现和鉴定对CRC有特异性诊断价值的生物学标志物,对于查明CRC的发病机制,研发新的治疗举措和新型药物,推动CRC的诊疗进展有重要意义。本研究利用蛋白芯片结合生物信息学分析筛选结直肠癌患者血清中差异表达蛋白,将筛选出的差异蛋白作为候选,构建支持向量机（Support Vector Machine,SVM）模型预测其对CRC的诊断效能,评估候选蛋白能否作为CRC潜在的诊断标志物或药物靶点。方法1.采集12例临床确诊的CRC患者和同期12例健康对照者的血清标本,用蛋白芯片筛选CRC患者血清差异表达蛋白。2.对筛选出的差异蛋白做层次聚类、功能富集、PPI网络构建、药物-靶基因相互作用网络构建等生物信息学分析;利用TCGA结直肠癌临床数据,将差异蛋白作为候选因子,分析候选因子与患者预后的关系。3.用蛋白检测芯片检测34例CRC患者和34例健康对照者血清中的差异蛋白表达情况,筛选显着差异蛋白;将提取的显着差异蛋白在两组样本中的表达值作为特征值建立SVM诊断模型,通过ROC曲线评价模型对CRC的分类预测效能。结果1.累加强度指标下筛选出6个差异蛋白,酪氨酸蛋白激酶受体（Tyrosine receptor kinase 3,TYRO3）和趋化因子26（C-C motif ligand 26,CCL26）表达上调,肿瘤坏死因子受体超家族成员10C（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 10C,TNFRSF10C）、巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor,MIF）、巨噬细胞刺激蛋白-1（Macrophage stimulating protein,MSP-α）和白介素-16（Interleukin-16,IL-16）表达下调。2.平均累加强度指标下筛选出6个差异蛋白,其中血管生成素-2（Angiopoietin-2,ANG-2）,刺豚鼠相关蛋白（Agouti-related protein,Ag RP）、成纤维细胞生长因子-4（Fibroblast growth factor 4,FGF-4）、成纤维细胞生长因子-9（Fibroblast growth factor 9,FGF-9）表达上调,白介素-8（Interleukin-8,IL-8）和血小板生成素（Thrombopoietin,TPO）表达下调。3.平均净累加强度指标下筛选到4个下调的差异蛋白,分别为血管内皮细胞生长因子-D（Vascular Endothelial cell Growth Factor D,VEGF-D）、趋化因子25（C-C motif ligand 25,CCL25）、趋化因子-16（C-C motif ligand 16,CCL16）和白介素-8（Interleukin-8,IL-8）。4.基因本体（Gene Ontology,GO）富集分析显示,差异蛋白主要显着富集在ERK1和ERK2级联的正向调节过程、细胞趋化性过程以及白细胞迁移等过程。京都基因和基因组百科（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）通路富集分析显示,差异蛋白主要富集在细胞因子与细胞因子受体的互作通路、趋化因子信号通路、Rap1、Ras、MAPK等信号通路。5.蛋白质-蛋白质相互作用网络（Protein-Protein Interaction,PPI）中共有12个节点,其中表达下调的有CCL25、CCL16、IL-16、IL-8、VEGF-D、MIF、TNFRSF10C,表达上调的有TYRO3、CCL26、ANGPT2、FGF-4和FGF-9。12个节点之间组成12个PPI关系对。6.药物-基因相互作用（Drug-gene interaction,DGI）分析共得到了5个基因、10种药物和10个药物-基因互作关系对。5种基因分别为TYRO3、MIF、ANGPT2、FGF-4和TPO,10种药物分别为盐酸丙美卡因（Proparacaine）、柠檬酸（Citric acid）、贝伐珠单抗（Bevacizumab）、利巴韦林（Ribavirin）、木聚硫钠（Pentosan polysulfate sodium）、卡比马唑（Carbimazole）、甲巯基咪唑（Methimazole）、丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil）、维甲酸（Tretinoin）和右旋甲状腺素（Dextrothyroxine）（表8）。FGF-4-木聚硫钠、TPO-卡比马唑、TPO-甲巯基咪唑和TPO-丙硫氧嘧啶之间为抑制性作用。5.生存分析显示FGF-4与CRC预后相关（p<0.1）。6.15个差异表达蛋白中,5个蛋白在疾病组表达上调,分别为IL-8、MSP-a、MIF、TNFRSF10C和TYRO3;10个蛋白在疾病组表达下调,分别为IL-16、CCL-26、TPO、VEGF-D、CCL25、CCL16、ANG-2、FGF-4、Ag RP和FGF-9。生信分析得到6个显着差异蛋白,分别为IL-8、MSP-a、MIF、FGF-9、ANG-2和Ag RP。7.利用6个显着差异蛋白建立SVM模型,其诊断CRC的AUC面积为0.985,除CRC组的10号、11号和20号样本,其余样本都能根据该模型被正确地分组。结论本研究利用蛋白芯片结合生信分析在CRC患者血清中筛选到15个差异蛋白,其中IL-8、MSP-a、MIF、FGF-9、ANG-2和Ag RP为显着差异蛋白。利用6个显着差异蛋白建立的SVM模型对CRC有较好的诊断效能。
代钊[3]（2019）在《骨癌痛大鼠脊髓中M-CSF对痛觉过敏作用机制的研究》文中研究说明目的建立大鼠骨癌痛（bone cancer pain,骨癌痛）模型,检测骨癌痛大鼠脊髓M-CSF的表达,并初步探讨M-CSF对骨癌痛痛觉敏化影响的作用机制,以期为骨癌痛的治疗方法提供新的理论依据。方法1.制备胫骨注射用Walker256乳腺癌细胞取Walker256乳腺癌细胞（上海素冉生物科技有限公司）腹腔注射入150180g的健康成年雄性SD大鼠。每日观察大鼠腹部种植乳腺癌细胞的变化,57天后形成腹水并抽取。用PBS溶液漂洗并离心（转数800r/min）抽取的腹水3次,每次离心5min。制备好的癌细胞置于冰块上。2.实验动物重约170210g的健康成年雄性SD大鼠（济南鹏越有限责任公司）,于24±0.5℃室温下,昼夜各12小时自由饮食喂养。3.鞘内置管与之前的研究报道相同,在大鼠注入麻醉剂后,将PE-10导管置于蛛网膜下腔腰膨大位置。4.骨癌痛大鼠模型的制备参考既往骨癌痛模型的相关研究,取鞘内置管成功的大鼠并将Walker256乳腺癌细胞（10ul 5X106细胞/毫升）注入大鼠右侧胫骨上端骨髓腔里制备骨癌痛模型。5.行为学测试大鼠置于带有金属丝网格的透明玻璃笼子里,在测验之前静置于笼子中30min。用Von Frey细针测试待测大鼠的缩足反应阈值（PWT）。测试持续时间为5s,PWT重复测量3次,间隔时间为10min。6.免疫蛋白印记用蛋白免疫印迹的方法（免疫蛋白印记）检测假手术组大鼠和骨癌痛组大鼠M-CSF蛋白和嘌呤2X4受体（P2X4R）的表达。7.免疫荧光双标用免疫荧光双标法检测手术组大鼠和骨癌痛组大鼠脊髓背部小胶质细胞激活标志物Iba1与P2X4R的共表达8.动物实验分组建立骨癌痛模型:取重约170210g置管成功的大鼠24只,随机分为3组:对照组（Naive组）、假手术组（sham组）、骨癌痛组（BCP组）。测定建模后3组第0、1、2、4、8、14天大鼠缩足反应阈值（PWT）。M-CSF、P2X4R与Iba1在脊髓的表达:清洁雄性SD大鼠16只,重约170210g,随机分为2组:假手术组和骨癌痛组,用免疫蛋白印记法测定骨癌痛组大鼠第0、4、8、14天时大鼠脊髓M-CSF蛋白的表达水平。用免疫荧光双标法测定Iba1与P2X4R在脊髓背部的共表达。M-CSF受体阻断剂（GW2580）对大鼠骨癌痛的影响在建模成功第14天时取32只健康雄性SD大鼠,随机分为4组:Sham组,Sham+GW2580组、BCP组,BCP+GW2580组。鞘内注射GW2580溶液100uM 20ul。分别在给药前、给药后15min、30min、60min、90min和120min时测定大鼠PWT的变化。免疫蛋白印记法检测4组大鼠给药后120min时Iba1与P2X4R的表达。8.试验所用药物及其给药途径GW2580购自MedChemExpress公司。注射途径为鞘内注射,通过PE-10管注射进入大鼠蛛网膜下腔,给药体积为20ul。结果1.对照组与假手术组在0、1、2、4、8、14天时PWT值无统计学差异（P>0.05）。骨癌痛组在第0天、1天、2天时PWT值的差异无统计学意义（P>0.05）;而在第4天、8天、14天时PWT值的差异有统计学意义（P<0.05）。其中第14天时PWT的值最低,说明成功建立了骨癌痛模型。2.用免疫蛋白印记检测假手术组和骨癌痛组中大鼠脊髓M-CSF蛋白的表达水平。与假手术组相比,骨癌痛组大鼠在建模后4、7、14天脊髓M-CSF表达量增加呈时间依赖性并且其差异具有统计学意义（P<0.05）。第14天时M-CSF蛋白表达量最多,与骨癌痛大鼠PWT值的变化相一致。3.相比于假手术组,骨癌痛组大鼠在给药前以及给药后15min、30min、60min、90min和120min的PWT值明显下降（P<0.05）。与骨癌痛组相比,骨癌痛+GW2580组大鼠给药前、给药后15min、30min、60min、90min和120min的PWT值明显上升（P<0.05）。说明鞘内注射GW2580能够明显减轻骨癌痛。4.与假手术组、假手术+GW2580组相比,骨癌痛组大鼠在给药后120min脊髓中Iba1和P2X4R表达均明显上升（P<0.05）。与骨癌痛组相比,骨癌痛+GW2580组大鼠给药前、给药后120min的Iba1和P2X4R表达差异有统计学意义（P<0.05）。进一步解释GW2580是通过减少小胶质细胞的激活和降低P2X4R的表达起到镇痛作用。5.免疫荧光双标法显示,与假手术组相比,骨癌痛组大鼠在建模后第14天Iba1与P2X4R在脊髓背角表达均增加（P<0.05）并且共表达于脊髓背角的小胶质细胞上。而相比于骨癌痛组,骨癌痛+GW2580组大鼠在建模后第14天Iba1与P2X4R在脊髓背角的表达均明显减少（P<0.05）。结论在骨癌痛大鼠脊髓中P2X4R与Iba1在小胶质细胞上共表达并且M-CSF表达明显增加,阻断M-CSF受体是通过减少小胶质细胞的激活和降低P2X4R的表达起到镇痛作用。
席婷[4]（2019）在《慢性乙型肝炎肝胆湿热与无证可辨型差异表达蛋白研究》文中进行了进一步梳理目的基于课题组前期应用蛋白芯片技术和iTRAQ结合LC-MS/MS技术研究慢性乙型肝炎不同中医证型的差异表达蛋白质,本研究采用ELISA方法检测慢性乙型肝炎肝胆湿热证相关蛋白1-309、MCP-1、SDF-1、FAP、M-CSF、IGF-1、VCAM-1、ApoM在该证型及无证可辨型的表达水平,以期获得与慢性乙型肝炎肝胆湿热证相关的蛋白质物质基础。方法纳入慢性乙型肝炎肝胆湿热型样本30例、慢性乙型肝炎无证可辨型样本15例,健康对照样本15例。取各组样本外周静脉全血,采用ELISA方法检测目标蛋白质在各组的表达水平。利用STRING数据库对差异蛋白进行GO富集分析和KEGG信号通路富集分析。本研究中所有资料均采用SPSS 22软件进行统计学分析,绘制ROC曲线时采用MedCalc 19.0.3软件。结果1.与健康对照组比较,慢性乙型肝炎肝胆湿热组、无证可辨组I-309、MCP-1、SDF-1、FAP、M-CSF、IGF-1、VCAM-1蛋白表达均上调,差异有统计学意义（P<0.05）;ApoM蛋白表达均下调,差异有统计学意义（P<0.05）。2.与慢性乙型肝炎无证可辨组比较,慢性乙型肝炎肝胆湿热组TBIL水平升高,差异无统计学意义（P>0.05）;ALT、AST、HBV DNA水平下降,差异无统计学意义（P>0.05）;1-309、MCP-1、SDF-1、FAP、M-CSF、IGF-1、VCAM-1蛋白表达下调,差异有统计学意义（P<0.05）;ApoM蛋白表达上调,差异无统计学意义（P>0.05）。3.1-309、MCP-1、SDF-1、FAP、M-CSF、IGF-1、VCAM-1 蛋白的 GO 富集分析以及KEGG信号通路富集分析显示,在生物过程中主要参与免疫系统过程中的正向调节,白细胞趋化、T细胞活化的正向调节,细胞黏附、迁移、增殖的正向调节,对刺激的应答、炎症反应、信号受体活性的调节等;在分子功能中,主要参与信号受体结合,整合素结合,受体配体活性,细胞因子活性,趋化因子活性等;在细胞位置中,主要位于细胞外间隙、细胞外区等;主要富集在细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路、类风湿性关节炎信号通路、TNF信号通路、趋化因子信号通路等。4.R OC 曲线分析显示,I-309、MCP-1、SDF-1、FAP、M-CSF、IGF-1、VCAM-1蛋白组合鉴别诊断慢性乙型肝炎肝胆湿热型与慢性乙型肝炎无证可辨型的灵敏度、特异度、曲线下面积分别为96.67%、93.33%、0.960。结论1.1-309、MCP-1、SDF-1、FAP、M-CSF、IGF-1、VCAM-1、ApoM 蛋白表达水平变化与慢性乙型肝炎有关。2.1-309、MCP-1、SDF-1、FAP、M-CSF、IGF-1、VCAM-1 蛋白表达水平变化与慢性乙型肝炎肝胆湿热证证候特征有关,差异表达蛋白功能主要涉及对T淋巴细胞、单核细胞的调节作用,为开展证候发生的生物学调控机制研究提供了方向。
范华[5]（2018）在《卵巢癌诊断及预后相关多模态成像研究》文中指出第一部分 增强CT、PET/CT、常规MRI及DWI序列鉴别诊断卵巢肿瘤和输卵管卵巢脓肿的应用价值目的:探究增强CT、正电子发射断层扫描（PET/CT）、常规核磁共振成像（MRI）和扩散加权成像（DWI）对卵巢肿瘤和输卵管卵巢卵巢脓肿（TOA）的鉴别诊断能力。材料和方法:回顾性分析2008年1月至2015年5月在我院经超声检查后无法明确诊断,怀疑为附件区恶性肿瘤的患者。所有患者均行后续增强CT、常规MRI、DWI序列及18F-FDG PET/CT检查,最后经腹腔镜或剖腹手术后获得明确病理诊断。由两名放射科医师对增强CT、常规MRI和常规MRI联合DWI序列图像进行评估,同时两名核医学医生对PET/CT图像进行评估。然后采用二分类赋值方法对诊断结果进行量化:1=肿瘤、0=TOA。使用受试者工作特征曲线（ROC）比较患者的增强CT、PET/CT、常规MRI和MRI联合DWI序列的诊断结果。计算其灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）,并使用卡方检验进行统计分析。结果:18F-FDG PET/CT、增强CT、常规MRI、DWI联合MRI的灵敏度分别为86.7%、78.6%、87.5%、95.0%;特异度为72.4%、78.5%、81.5%、100.0%;准确度分别为81.4%、74.4%、83.7%、97.7%;阳性预测值分别为68.4%、57.9%、73.7%、100.0%。常规MRI联合DWI对于鉴别诊断肿瘤和输卵管卵巢脓肿的准确率和灵敏度明显高于其他三种成像模态。结论:常规MRI联合DW序列对卵巢肿瘤和输卵管卵巢脓肿的鉴别诊断具有较高临床应用价值。第二部分原发卵巢癌临床及影像学预后危险因素分析目的:分析我院原发卵巢癌患者临床及影像学预后危险因素,为患者治疗及预后评估提供理论依据。材料与方法:回顾分析2010年1月至2016年12月期间上海新华医院及崇明分院所有确诊为原发性卵巢癌的住院患者共计210例,搜集整理患者年龄、月经情况、绝经后阴道出血、活产数、发热、肿瘤发生侧别、下腹痛、腹胀、排便习惯改变、临床分期、手术方式、术前化疗次数、术后化疗次数、月经初潮年龄和肿瘤大小、病灶数目、盆腔积液、转移部位等临床数据和病灶大小、病灶实性部分的平均ADC值、最大强化区域和无显着强化区域的最大增强斜率（MSI）及信号增强率（SER）、有无肿瘤残余及残余肿瘤在轴位图像的最大直径、最大标准摄取值（SUVmax）、肿瘤代谢体积（MTV）、肿瘤糖酵解总量（TLG）等影像数据。通过t检验和卡方检验对比分析I-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期患者的指标,找出具有显着统计学差异的指标,然后利用这些指标对所有入组原发卵巢癌患者进行生存分析。为了排除这些指标的相互干扰,我们以生存期超过总群体生存期为状态变量,将I-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期存在统计学差异预后因素纳入多因素Cox比例危险回归模型进行多因素分析。结果:Ⅲ-Ⅳ期患者的活产数目高于I-Ⅱ期患者,但是差异没有统计学意义;Ⅲ期和Ⅲ-Ⅳ期患者具有统计学意义的临床指标包括大小便习惯改变、绝经后阴道出血和术前化疗次数、手术方式;影像学指标包括术前肿瘤代谢体积（Metabolic tumour volume,MTV）、术前肿瘤糖酵解总量（Total lesion glycolysis,TLG）、术前最大强化区域和无显着强化区域的最大增强斜率（MSI）和术后有肿瘤残留。定量指标通过ROC曲线获得临界值,通过Kaplan-Meier生存分析后显示MTV>90.2cm3、TLG>921.3g、术后有肿瘤残留、术前高强化区最大强化斜率（MSIh）<0.949,术前低强化区最大强化斜率（MSIh）<0.621,提示预后不良,Log-rank检验P=0.000。I-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期患者的ADC值、SUVmax之间差异不具有统计学意义,本研究未对其进一步进行生存分析。结论:术前MTV>90.2cm3、术前TLG>921.3g、术后有肿瘤残留、术前高强化区最大强化斜率（MSIh）<0.949、术前低强化区最大强化斜率（MSIl）<0.621提示预后不良,应密切监测患者治疗反应性。术前病灶实性部分ADC值、SUVmax水平无预后预测价值。本组患者Ⅲ-Ⅳ期患者的活产数目高于I-Ⅱ期患者,但差异没有统计学意义。第三部分超顺磁性纳米氧化铁（USPIO）标记示踪巨噬细胞的卵巢癌磁共振成像研究目的:评价吞噬携带USPIO的巨噬细胞浸润到肿瘤部位对卵巢癌的造影效果,利用M-CSF和GM-CSF增加单核巨噬细胞从骨髓中动员,并浸润至卵巢癌裸鼠皮下移植瘤,研究其造影效果增强情况。为了评价这些细胞因子的用药安全性,本课题进一步研究了M-CSF、GM-CSF及G-CSF对浆液性囊腺癌SKOV-3细胞的促增殖作用,并对其机制进行初步探讨。材料与方法:分别摸索不同浓度的多聚左旋赖氨酸包被和不包被的USPIO对小鼠巨噬细胞系RAW246.7细胞的毒性及吞噬效率的影响,然后观察不同浓度的M-CSF和GM-CSF对巨噬细胞吞噬作用的影响。采用划痕实验探究MCSF、GM-CSF及G-CSF对SKOV-3细胞的增殖、迁移能力的影响,CCK8实验探究这些细胞因子对SKOV-3细胞的增殖能力的影响,采用Western Blot检测处理后SKOV-3细胞MAPK信号通路ERK、P-ERK、P38和JNK等信号分子表达水平,初步探讨细胞因子的促增殖机制。最后观察测量M-CSF和GMCSF引起的RAW264.7细胞和造影后裸鼠SKOV-3皮下移植瘤T2MAP序列信号变化及T2时间的变化情况。结果:当细胞培养液铁的质量浓度为25-50 ug/ml时,巨噬细胞的铁吞噬率即可满足造影需要。按照铁的质量浓度50ug/g体重进行动物实验,可以满足造影需要。多聚左旋赖氨酸包被的USPIO对巨噬细胞吞噬作用影响不大,反而会增加造影剂对细胞的毒性,引起巨噬细胞坏死或者凋亡。三种细胞因子均有促进SKOV-3细胞增殖的作用,以G-CSF作用最强、M-CSF次之、GM-CSF最弱,G-CSF组和对照组存在统计学差异。CCK8实验显示G-CSF组和对照组在第2、3、4天的吸光度均存在统计学差异。Western Blot实验证实处理后SKOV-3细胞MAPK下游信号分子ERK、P-ERK、P38、JNK均处于不同程度的激活状态。与对照组相比,M-CSF和GM-CSF组能更加缩短USPIO在裸鼠卵巢癌皮下移植瘤的T2时间。结论:在细胞水平,携带USPIO巨噬细胞造影效果良好。在动物水平成像中,M-CSF和GM-CSF增强了巨噬细胞对卵巢癌造影作用。三种细胞因子均有促进SKOV-3细胞增殖的作用,以G-CSF作用最强,M-CSF次之,GM-CSF最弱,G-CSF组和对照组存在显着统计学差异。利用GM-CSF进行造影增强作用,促进肿瘤复发的概率最低,安全性最高。
邓凯贤,郑玉华,柳晓春,汪洪,胡路琴,陈永连,王玉玲,黄晓斌,李林夕[6]（2017）在《血清造血生长因子在宫颈癌早期诊断中的价值》文中认为目的检测宫颈癌及癌前病变患者血清中造血生长因子（HGFs）的表达水平,评估HGFs在宫颈癌早期诊断中的应用价值。方法选择宫颈癌患者49例、宫颈上皮内瘤变（CIN）患者60例、健康体检者40例为研究对象,采取血清标本,酶联免疫法检测HGFs表达水平[包括干细胞因子（SCF）、粒细胞巨噬细胞刺激因子（GMCSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）],化学发光微粒免疫分析法检测宫颈癌肿瘤标记物鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）表达,对检测结果进行对比分析。结果 GM-CSF、G-CSF和M-CSF在宫颈癌及CIN患者中表达水平显着高于健康体检者（P<0.05）,GM-CSF和M-CSF在宫颈癌患者的表达水平显着高于CIN患者（P<0.05）,SCC-Ag在宫颈癌患者的表达水平显着高于CIN患者和健康体检者（P<0.05）。M-CSF、GM-CSF、G-CSF、SCC-Ag诊断宫颈癌的特异度均较高,其中M-CSF诊断的敏感度、阳性预测值和阴性预测值均高于SCC-Ag,M-CSF与SCC-Ag组合后诊断水平高于单独应用SCC-Ag。结论对HGFs的深入研究可能为寻找新的宫颈癌肿瘤标记物开辟新的途径,尤其是M-CSF具有作为一个良好的宫颈癌和CIN标记物的潜能,可作为早期诊断宫颈癌及CIN的可能因子。
丘波[7]（2016）在《可溶性CXCL16对弥漫大B细胞淋巴瘤的作用及机制研究》文中研究说明研究背景非霍奇金淋巴瘤（Non-hodgkin’s lymphoma.NHL）为一组起源于淋巴组织呈现多样化的免疫细胞性肿瘤,占新发肿瘤病例4%,占肿瘤相关死亡病例3%,列新发肿瘤第7位,是一类严重影响人类健康的疾病。弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）是NHL最常见的亚型,具有典型的异质性,病因以及发病机制尚未清楚。DLBCL间质中存在大量的各类型炎症细胞,主要包括巨噬细胞、T细胞亚型、肥大细胞等。DLBCL不仅是肿瘤细胞自主增殖的结果,其存活及增殖也依赖于来自微环境的信号。通过研究种类繁多的背景炎性细胞与肿瘤细胞的相互作用,这可能成为打开探索DLBCL发病机理的新领域。从2003年开始,炎症与肿瘤的关系越来越引起研究者的关注,其中趋化因子及受体介导肿瘤细胞与炎症细胞的相互作用成为研究热点。正是基于此,本课题组自2010年开始了微环境与淋巴瘤发生发展的关系研究。首先利用GeneSifter软件和BRB-Array Tools分析平台对公共基因芯片数据库GEO（Gene Expression Omnibus）中淋巴瘤组织的基因芯片表达数据进行统计分析,试图寻找与淋巴瘤微环境中炎症细胞关系密切的细胞因子,结果发现新型趋化因子CXCL16（CXC chemokine ligand 16）及其受体 CXCR6（CXC chemokine receptor 6）是与NHL关系密切的相关因子之一。CXCL16/CXCR6是否参与DLBCL炎性背景细胞与肿瘤细胞之间的相互作用?炎症细胞是否能对DLBCL细胞产生生物学效应?机制又如何?这些科学问题的研究有助于阐明炎症细胞与DLBCL的关系并为其防治提供新思路。1.CXCL16 及其受体 CXCR6CXCL16属于CXC趋化因子家族成员,因其同时具有受体的功能,也被称为磷脂酰丝氨酸以及氧化脂蛋白的清道夫受体。人类CXCL16基因定位于染色体17p13上,编码254个氨基酸。CXCL16蛋白有跨膜型（trans-membrane CXCL16,TM-CXCL16）和可溶性（soluble CXCL16,sCXCL16）2 种存在形式。解整合素金属蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase,ADAM）可以促进TM-CXCL16胞外域的脱落从而成为sCXCL16。CXCR6是CXCL16的唯一受体,基因位于第3号染色体上,是由7段跨膜区序列、胞内的羧基端及胞外的氨基端组成的G蛋白偶联受体。2.CXCL16/CXCR6 研究现状CXCL16主要执行的生物学功能有两种:清道夫受体功能及趋化功能。开始对CXCL16/CXCR6的研究多集中在免疫及炎症相关疾病中,CXCL16/CXCR6可通过诱导和活化T细胞、巨噬细胞等免疫细胞,促进动脉粥样硬化、风湿性关节炎、痛风及多发性硬化的发生发展,并在肝炎、肺炎等疾病的临床进展中均起重要作用。近年来,国内外研究发现多种肿瘤组织及肿瘤细胞株中存在CXCL16/CXCR6共表达现象,包括胰腺癌、乳腺癌及前列腺癌等恶性肿瘤。共表达现象提示了肿瘤细胞可能具有自分泌功能,可自分泌sCXCL16作用于自身发挥生物学功能。CXCL16/CXCR6对不同种类恶性肿瘤的预后影响不同,在大多数文献报道中,是恶性肿瘤预后不良的影响因素,如促进卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、神经母细胞瘤及恶性黑色素瘤的侵袭和转移,参与神经胶质瘤的恶性转化,促进淋巴瘤的分化;但抑制胃癌和肾癌的浸润和转移,改善生存预后。此外,研究报道,血清中sCXCL16浓度可作为结直肠癌诊断及预测肝转移的新指标,提示了 sCXCL16在临床潜在的应用价值。综上所述,在多种恶性肿瘤中CXCL16/CXCR6存在过表达,但在不同肿瘤类型中临床意义有所不同。淋巴造血系统肿瘤中,对CXCL16/CXCR6的研究开展较晚,通过Pubmed数据库查询,截至2016年2月,仅有4篇文献涉及淋巴瘤中CXCL16/CXCR6的研究,研究内容均为蛋白的表达,未涉及功能及机制方面的探讨。Hanamoto等在研究系列肿瘤中的趋化因子表达谱时,最早观察到霍奇金淋巴瘤（Hodgin lymphoma,HL）来源细胞株中存在CXCL16表达,但未深入研究表达的意义。Deutsch等观察到在胃粘膜相关淋巴瘤向DLBCL转化过程,常出现CXCR6等受体表达上调。Darash-Yahana等在39例淋巴瘤组织检测到25例有CXCL16高表达（64.10%）,但未进一步对不同亚型的表达差异进行分析。在国内,本课题组最先关注了 CXCL16/CXCR6在淋巴瘤中的作用及机制,前期利用q-PCR、WB及荧光共聚焦等多种方法在mRNA基因和蛋白水平对不同淋巴瘤细胞株中CXCL16和CXCR6的表达进行了检测,发现在B细胞、T细胞淋巴瘤及HL等来源不同的淋巴瘤细胞和细胞中CXCL16广泛表达,但不同细胞株中存在表达差异;CXCL16能促进HL细胞增殖,并与调节T细胞（T regulatory,Treg）产生相互作用。值得注意的是ELISA检测发现DLBCL细胞可分泌高水平的sCXCL16。尽管在DLBCL细胞株观察到CXCL16/CXCR6共表达现象,但是在临床标本中的表达尚缺乏全面的了解,CXCL16/CXCR6的表达与临床病理特征的相关性尚未见研究报道。因此本研究目标一:观测CXCL16/CXCR6在DLBCL组织及细胞株中的表达及临床意义。鉴于DLBCL组织和细胞上的CXCL16/CXCR6共表达现象,我们不禁思索:高水平的sCXCL16是否产生自分泌作用?其中的机制如何?这些成为本研究的目标之二。在自分泌实验研究中我们观察了外源性添加重组蛋白sCXCL16对于DLBCL细胞增殖的影响,结果显示sCXCL16对DLBCL细胞增殖作用的影响不显着,但将sCXCL16分别联合4种细胞因子共同作用时意外发现,联合TNF-α可以协同抑制DLBCL细胞株OCI-Ly8细胞及OCI-Ly10细胞增殖并促进细胞凋亡。TNF-α联合sCXCL16协同抑制DLBCL增殖作用的机制如何?这是本研究目标之三。既往的报道提示TNF-α主要来源于M1型巨噬细胞。巨噬细胞如何趋化至DLBCL肿瘤组织,目前尚未明确,在NHL的另外一种类型滤泡性淋巴瘤中发现,源于基质细胞分泌的CCL2可以募集单核细胞并可以将其诱导为促进肿瘤形成的表型,这提示趋化因子在肿瘤中能发挥对炎症细胞的趋化作用。继而本课题针对DLBCL中常出现的M1型巨噬细胞,探讨了 sCXCL16是否参与DLBCL细胞与M1型巨噬细胞的相互作用。鉴于解整合素金属蛋白酶（ADAM）在TM-CXCL16向sCXCL16转化中的作用,以及文献报道中TNF-α与ADAM的关系,本研究最后还对于DLBCL细胞sCXCL16的分泌调节及与TNF-α的关系进行了探讨。研究目的1.观察CXCL16/CXCR6在DLBCL中的表达及临床意义;2.研究DLBCL瘤细胞sCXCL16的自分泌作用及机制;3.探讨DLBCL瘤细胞sCXCL16对M1型巨噬细胞旁分泌作用及机制。研究方法及结果1.CXCL16/CXCR6在DLBCL中的表达及临床意义1.1研究方法收集2009年至2012年间在南方医院就诊并确诊为DLBCL的患者46例,收集临床数据,进行随访;从美国Biomax公司购买淋巴瘤组织芯片2张,其中含有DLBCL病例76例,其余淋巴瘤亚型共74例;选择DLBCL来源的细胞株OCI-Ly3、OCI-Ly8及OCI-Ly10进行本课题研究。通过ICC、IF、RT-PCR及WB方法对来源于DLBCL细胞株的CXCR6表达进行检测;通过IHC方法检测组织芯片（含DLBCL病例76例）及46例临床石蜡组织标本的CXCL16或CXCR6蛋白的表达,并对医院来源的46例病例进行生存状况随访,通过统计学分析蛋白表达与生存预后关系。选取27例淋巴结反应性增生病例作为对照组。1.2实验结果（1）IHC检测结果发现,DLBCL中CXCL16蛋白表达较对照组高（组织芯片 69.74%vs.对照组 7.41%,P<0.05;医院标本 76.09%vs.对照组 7.41%,P<0.05）;而CXCR6的表达率较对照组低（医院标本73.71%vs.对照组96.30%,P<0.05）。ICC及IF检测结果发现,OCI-Ly3、OCI-Ly8及OCI-Ly10细胞膜均存在CXCR6表达。（2）在46例医院来源的DLBCL组织中,CXCL16/CXCR6的共表达率与对照组比较差异有统计学意义（65.22%vs.7.41%,P<0.05）;CXCR6与CXCL16的表达强度呈正相关（r=0.293,P=0.000）。（3）CXCL16的表达具有性别和年龄差异,男性组表达更高（男性vs.女性,Z=-5.74,P=0.00）;低于 60y 的表达更高（60y≤vs.>60y,Z=-7.24,P=0.00）;CXCR6的表达也观察到具有与CXCL16类似的性别及年龄差异。（4）在46例医院来源病例中,CXCR6（+）DLBCL患者的平均累积生存率显着低于CXCR6（-）的DLBCL患者（P=0.007）,CXCL16/CXCR6共表达患者的平均累积生存率显着低于非共表达患者（P=0.008）,提示CXCR6+以及CXCLI6/CXCR6共表达可能是影响生存率的因素。多因素COX逐步回归分析结果发现CXCL16/CXCR6共表达是影响预后的独立危险因素（RR=12.996,95%CI=1.727-97.377,P=0.013）。2.sCXCL16对DLBCL细胞生物学特性的影响及特点2.1研究方法CCK-8法检测细胞增殖能力;Transwell法检测细胞迁徙能力:流式细胞仪检测细胞周期情况;流式细胞仪检测细胞凋亡情况。2.2实验结果（1）单纯外源性添加sCXCL16对增殖、细胞周期、细胞凋亡的影响不显着。（2）外源性添加sCXCL16促进DLBCL细胞的迁徙（OCI-Ly3细胞:F=134.48,P=0.00;OCI-Ly8细胞:F=39.59,P=0.00;OCI-Ly10 F=85.43,P=0.00）,且存在剂量效应,即sCXCL16浓度越高,诱导细胞迁移作用明显。（3）sCXCL16分别联合肿瘤微环境中常见的4种细胞因子,研究联合应用对DLBCL细胞生物学特征影响,结果发现:sCXCL16联合TNF-α或IFN-y对OCI-Ly1、OCI-Ly3 OCI-Ly8及OCI-Ly10细胞增殖均有协同抑制作用,抗CXCR6抗体可以部分拮抗此效应;而sCXCL16联合1L-3或IL-6未发现此生物学效应。（4）在OCI-Ly8及OCI-Ly10细胞,sCXCL16联合TNF-α对细胞周期作用不显着,无论是G1期、S期或者G2/M期,组间差异均无统计学意义（P>0.05）。（5）在OCI-Ly8及OCI-Ly10细胞,sCXCL16联合TNF-α能协同诱导细胞早期凋亡,与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）,抗CXCR6抗体能部分拮抗此效应;相对对照组,sCXCL16联合TNF-α可协同诱导以下凋亡通路蛋白的表达:含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase3,Capase3）、Capase8及Bcl-xl,而添加抗CXCR6能部分拮抗此效应。3.TNF-α联合sCXCL16协同抑制DLBCL增殖作用的机制3.1研究方法委托生物公司进行基因芯片筛查,检测sCXCL16和/或TNF-α单独及联合作用前后DLBCL细胞的基因表达差异。ELISA法检测sCXCL16对DLBCL细胞株释放TNF-α浓度的影响;Western bolt法检测sCXCL16对NF-Kb信号通路的激活效应;ELISA法检测抑制剂PDTC拮抗sCXCL16对DLBCL细胞株释放TNF-α的作用;WB法进行验证sCXCL16对TNFRSF12A表达的影响;CCK8方法检验PDTC及抗TNFRSF12A抗体拮抗sCXCL 16+TNF-α对DLBCL细胞增殖的协同抑制作用。3.2实验结果（1）委托生物公司进行全基因组表达谱芯片筛查,发现趋化因子受体通路基因差异表达,其中包括TNF受体家族的TNFRSF12A（FN14）基因;WB验证了外源性sCXCL 16能增加TNFRSF 12A蛋白表达。（2）外源性地添加sCXCL16能增加TNF-α浓度（OCI-Ly8:F=167.46,P=0.00,OCI-Ly10:F=94.49,P=0.00）;外源性添加 NF-Kb 通路抑制剂 PDTC后部分抑制此效应。（3）WB结果显示外源性sCXCL16可诱导NF-Kb通路的中P-65（RelA）、RelC、P105/P50表达水平升高,但对Rel-B表达影响不明显。（4）同时加入PDTC及抗TNFRSF 12A抗体能拮抗sCXCL1 6+TNF-α对DLBCL细胞增殖的协同抑制作用,而单独添加两者拮抗效果不明显。4.sCXCL16参与DLBCL细胞与M1型巨噬细胞的相互作用4.1研究方法双染IHC及IF检测DLBCL组织中M1型巨噬细胞CXCR6的表达;IHC检测20例DLBCL组织中CD68及CXCL16的表达,分析CD68+细胞数量与CXCL16表达的相关性;使用贴壁法分离外周血来源的单核细胞,添加LPS及IFN-y诱导为M1型巨噬细胞;采用Tanswell方法检测sCXCL16对M1型巨噬细胞的趋化作用;采用间接共培法检测M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的作用,检测以下指标:①CCK8方法检测下室活细胞OD值;②ELISA法检测共培养上清中的TNF-α及sCXCL16的浓度;③WB检测共培后肿瘤细胞凋亡通路蛋白的表达。4.2实验结果（1）经双染IHC及IF检测,观察到在DLBCL组织中,CD8+M1型巨噬细胞胞膜表达受体CXCR6;（2）DLBCL组织中CXCL16表达强度与CD68+细胞数量存正相关（r=0.813,P=0.000）。在Transwell下室加入外源性重组蛋白sCXCL16,对上室的M1型巨噬细胞具有趋化作用,这种趋化功能具有剂量依赖效应,即下室外源性添加的sCXCL16浓度越高,迁移的到下室的M1巨噬细胞数量越多。提示sCXCL16对M1型巨噬细胞具有趋化作用。（3）M1巨噬细胞与OCI-Ly8细胞及OCI-Ly10细胞进行间接共培,M1细胞对OCI-Ly8及OCI-Ly10细胞具有抑制增殖作用（vs.对照组,OCI-Ly8细胞:t=3.11,P=0.04;OCI-Ly10 细胞:t=16.86,P=0.00）;共培液中 sCXCL16 及TNF-α浓度增高;共培后,肿瘤细胞的凋亡蛋白Capase3/8表达增高,提示共培通过增加TNF-a浓度诱导凋亡蛋白的表达,诱导细胞凋亡。5.DLBCL细胞sCXCL16的分泌调节5.1研究方法采用ELSIA方法检测DLBCL的细胞株上清液中sCXCL16浓度,采用WB检测DLBCL细胞株解整合素金属蛋白酶10（ADAM10）蛋白的表达,并分析两者关系;外源性分别加入4种细胞因子观察对DLBCL细胞株培养上清中sCXCL16浓度的影响。5.2实验结果（1）经检测,4株DLBCL细胞株均可分泌sCXCL16,组间差异具有统计学意义（F=24.706,P=0.000）;4株细胞株均有ADAM10的表达,使用ImageJ软件对ADAM10的WB结果进行灰度值测定,统计分析发现ADAM 10表达灰度值与细胞分泌的sCXCL16浓度具有强相关（r=0.89,P=0.04）,即ADAM10表达水平越高,sCXCL16的浓度越高。（2）加入IFN-y或TNF-α,能显着提高OCI-Ly8及OCI-Ly10细胞培养上清中sCXCL 16的浓度,而IL-3、IL-6则无此效应。进一步研究TNF-α影响sCXCL 16的机制,发现ADAM10抑制剂能拮抗TNF-α的这种效应,同时经WB检测,TNF-α能增加细胞中ADAM 10蛋白水平表达,表明TNF-α可通过诱导ADAM 10表达而促使培养上清sCXCL16浓度增高。结论1.CXCL16及其唯一的受体CXCR6在DLBCL组织及细胞株中高表达,CXCL16/CXCR6共表达是DLBCL预后不良的独立影响因素;2.sCXCL16对DLBCL细胞的增殖、凋亡和细胞周期影响不显着,但能促进DLBCL细胞的迁移;联合TNF-α作用可协同促进细胞的早期凋亡,该作用涉及凋亡通路蛋白caspase3/8等的活化。3.关于DLBCL细胞中sCXCL16的自分泌作用机制,发现sCXCL16可诱导DLBCL细胞TNF受体超家族中TNFRSF12A的表达,从而可能发挥与TNF-α协同促进肿瘤细胞凋亡的作用;sCXCL16还可以促使DLBCL肿瘤细胞产生TNF-α,机制涉及NF-κB通路的活化。4.DLBCL组织中M1型巨噬细胞的细胞表面表达CXCR6受体;可溶性CXCL16可以趋化M1型巨噬细胞;M1型巨噬细胞对DLBCL的相互作用包括:1)抑制DLBCL细胞增殖:2)促进TNF-α的分泌;3)激活DLBCL细胞凋亡通路,诱导细胞凋亡。5.DLBCL细胞株ADAM10的表达水平与培基上清中sCXCL16浓度具有正相关性;肿瘤微环境中的TNF-α可以通过DLBCL肿瘤细胞的ADAM10对sCXCL16浓度进行调控。创新之处:1.首次系统地阐明CXCL16/CXCR6在DLBCL中的表达及临床意义。2.体外系统观察了 DLBCL细胞sCXCL16的自分泌作用:发现了 sCXCL16联合TNF-α等对DLBCL增殖的协同抑制效应;发现了 sCXCL1 6诱导瘤细胞自分泌产生TNF-α,TNF-α通过诱导ADAM10表达从而增加上清中sCXCL16的浓度,形成自分泌环路效应;sCXCL16上调受体TNFRSF12A表达,为DLBCL临床治疗的可能靶点探寻提供了实验依据。3.较为系统的针对sCXCL16参与DLBCL瘤细胞与M1型巨噬细胞相互作用进行研究,提出并验证了肿瘤细胞通过分泌sCXCL16作用于巨噬细胞CXCR6,趋化M1巨噬细胞,M1型细胞分泌TNF-α,产生旁分泌环路的观点。
许嵩[8]（2015）在《M-CSF在卵泡发育和排卵中的作用机制》文中进行了进一步梳理不孕症是一种常见的妇科生殖疾病,其中女方因素约占40%。对于女性而言,卵巢有规律的排卵是生育的必要条件,据统计,排卵障碍约占女性不孕的25%～40%左右。因此对于卵泡发育和排卵的研究与调控,一直是辅助生殖领域最为重要的研究内容。尽管源于垂体的蛋白类促性腺激素是调节卵巢周期最重要的因素,但是其他因素（比如某些细胞因子）同样可以协调卵泡发育的过程。其中,炎症性细胞因子可能以自分泌和旁分泌的方式参与到卵泡周期的调控当中。人们发现在发育的卵泡周围存在着巨噬细胞,这些细胞通过分泌内皮生长因子（EGF）和其他细胞因子起到促进颗粒细胞增殖的作用。而巨噬细胞的增生、分化和活化又主要受一种同源二聚体糖蛋白——巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF,即CSF-1）的调控,广义上也是一种造血生长因子。M-CSF的受体是一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶,是c-fms的原癌基因编码产物。M-CSF具备复杂的生物学功能,可以作用于多种细胞,包括女性生殖系统。M-CSF可以调节滋养细胞的生长分化,从而影响胎盘的发育。此外,它还能帮助胚胎存活。在人和鼠的颗粒细胞中,人们都发现了编码M-CSF的mRNA。M-CSF在这种细胞中既可以作为跨膜糖蛋白存在,也可以释放到周围组织中。Witt等发现卵泡液中具有相当高浓度的M-CSF,而Nishimura等发现促排卵治疗时促性腺激素可以逐步增加外周血M-CSF的浓度,而M-CSF的浓度越高,成功排卵的几率就越大。Salmassi等发现外周血M-CSF的浓度随着卵泡的发育而逐渐升高,且其浓度水平与IVF的结局成正相关。Takasaki等报道,在超促排卵时同时使用M-CSF和人绝经期促性腺激素（hMG）可以促进卵泡发育。所有这些结果提示M-CSF参与了卵泡发育和排卵的生理过程。我们的前期研究发现,M-CSF可以刺激黄素化的颗粒细胞合成雌激素（E2）和孕激素（P）,FSH也可以促进黄素化的颗粒细胞合成M-CSF。本次实验我们主要以源于肿瘤细胞的非黄素化的颗粒细胞系COV434为研究对象,探讨M-CSF的作用机制。本论文中,我们探讨了排卵前M-CSF与FSH之间的相互作用,检测了雌激素的合成变化,以及NPPC和NPR2在M-CSF作用下的变化趋势。我们发现M-CSF可以上调FSH受体,而FSH也对M-CSF的合成及其受体具有同样的调控作用,具体作用大小受到FSH浓度的影响。这些作用并不会受到他莫昔芬的影响。我们还在体内条件下检测了 M-CSF对于NPPC和NPR2的影响,旨在探讨M-CSF在排卵过程中是否也发挥了作用。最后,通过对JAK/STAT信号通路中部分蛋白分子的研究,初步探讨了 M-CSF发挥功能的作用途径。
岳惠芬,赵江红,何荣霞[9]（2012）在《CA125、LPA、M-CSF及循环核酸在卵巢癌早期诊断中的研究进展》文中进行了进一步梳理卵巢癌是女性三大恶性肿瘤之一,其发病率呈上升趋势。由于卵巢癌的早期发现在卵巢癌治疗中十分重要,因此卵巢癌的早期筛查已成为临床研究的热点之一。近年的研究表明,CA125、溶血磷脂酸（LPA）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）及循环核酸（CNA）在卵巢上皮性肿瘤的早期诊断、鉴别诊断等方面均有临床实际价值,且有望在卵巢上皮性肿瘤早期筛查中得到实际应用,本文现就此进行综述。
彭小红,秦成路,石瑾秋,廖莳[10]（2011）在《巨噬细胞集落刺激因子与子宫内膜异位症》文中认为巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage colony-stimulating fator,M-CSF）是由巨噬细胞、单核细胞、内皮细胞、纤维母细胞等分泌的糖蛋白,与其受体结合后而发挥多种生物学效应。最近研究发现M-CSF在子宫内膜异位症（Endometriosis,EMs）发生发展中发挥着很重要的作用。本文拟就巨噬细胞集落刺激因子与子宫内膜异位症关系作一综述。
二、细胞因子M-CSF及其受体与妇科恶性肿瘤（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、细胞因子M-CSF及其受体与妇科恶性肿瘤（论文提纲范文）
（1）集落刺激因子（CSFs）及其受体（CSFRs）在24种实体肿瘤中预后价值的基因组学分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第1章 前言 |
| 第2章 资料和方法 |
| 2.1 生物信息学数据库及工具简介 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.3 数据获取与处理 |
| 2.4 统计学分析 |
| 2.5 数据授权与伦理 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 患者临床特征描述 |
| 3.2 CSFs和CSFRs表达水平与生存的关系 |
| 3.3 差异表达基因的筛选 |
| 3.4 差异基因的富集通路分析 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论和不足 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 文献综述 GM-CSF和G-CSF在多种实体肿瘤中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（2）基于蛋白芯片联合生物信息学分析技术筛选结直肠癌血清标志物及SVM诊断模型构建（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 文献综述 |
| 2.1 结直肠癌的发生研究现状 |
| 2.2 结直肠癌治疗及预后现状 |
| 2.3 结直肠癌诊断研究现状 |
| 2.4 蛋白质组学和生物信息学技术在结直肠癌中应用 |
| 第3章 蛋白芯片联合生物信息学分析筛选结直肠癌血清差异蛋白 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.1.1 临床病例 |
| 3.1.2 标本采集 |
| 3.1.3 医学伦理 |
| 3.1.4 主要试剂 |
| 3.1.5 主要仪器 |
| 3.1.6 方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 数据预处理 |
| 3.2.2 差异表达蛋白的获取及层次聚类分析 |
| 3.2.3 差异蛋白的功能富集分析 |
| 3.2.4 PPI网络构建 |
| 3.2.5 药物-基因相互作用预测分析 |
| 3.2.6 生存分析 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 差异蛋白验证和SVM模型预测的诊断价值 |
| 4.1 材料方法 |
| 4.1.1 临床病例 |
| 4.1.2 标本采集 |
| 4.1.3 医学伦理 |
| 4.1.4 主要试剂 |
| 4.1.5 主要仪器 |
| 4.1.6 方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 疾病组患者的临床资料 |
| 4.2.2 定制夹心法玻璃芯片检测结果 |
| 4.2.3 数据预处理结果 |
| 4.2.4 差异表达蛋白的获取及层次聚类分析 |
| 4.2.5 SVM模型预测 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附表1-1 归一化前累加强度指标 |
| 附表1-2 归一化后累加强度指标 |
| 附表2-1 归一化前平均累加强度指标 |
| 附表2-2 归一化后累计强度指标 |
| 附表3-1 归一化前平均净累加强度指标 |
| 附表3-2 归一化后平均净累加强度指标 |
| 附表4 累加强度指标下差异表达蛋白 |
| 附表5 平均累加强度指标下差异表达蛋白 |
| 附表6 平均净累加强度指标下差异表达蛋白 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（3）骨癌痛大鼠脊髓中M-CSF对痛觉过敏作用机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1 材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验分组 |
| 1.2.1 骨癌痛模型的建立 |
| 1.2.2 M-CSF、Iba1和P2X4R在大鼠骨癌痛模型脊髓中的表达 |
| 1.2.3 M-CSF受体阻断剂对大鼠骨癌痛的影响 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验试剂和耗材 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 Walker256 乳腺癌细胞的复苏与培养 |
| 2.2 制备大鼠骨癌痛模型 |
| 2.3 鞘内置管 |
| 2.4 机械痛阈值测试 |
| 2.5 Western Blot |
| 2.5.1 组织取材 |
| 2.5.2 Western Blot步骤 |
| 2.6 免疫荧光 |
| 2.6.1 组织取材 |
| 2.6.2 免疫荧光方法 |
| 3 统计分析 |
| 结果 |
| 1 骨癌痛模型建立后大鼠机械缩足反应阈值的变化 |
| 2 骨癌痛模型建立后巨噬细胞集落刺激因子M-CSF在大鼠脊髓的表达情况 |
| 3 鞘内注射巨噬细胞集落刺激因子受体阻断剂GW2580对BCP大鼠的机械缩足反应阈值的影响 |
| 4 鞘内注射巨噬细胞集落刺激因子受体阻断剂GW2580 对大鼠脊髓小胶质细胞激活以及P2X4R表达的影响 |
| 5 鞘内注射巨噬细胞集落刺激因子受体阻断剂GW2580 对脊髓背角小胶质细胞P2X4R表达的影响 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（4）慢性乙型肝炎肝胆湿热与无证可辨型差异表达蛋白研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词对照表 |
| 引言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 慢性乙型肝炎免疫调节治疗研究概况 |
| 2 肝胆湿热证的研究概况 |
| 2.1 肝胆湿热证的历史沿革 |
| 2.2 肝胆湿热证的生物学基础研究概况 |
| 2.2.1 肝胆湿热证与实验室指标相关性研究概况 |
| 2.2.2 肝胆湿热证的组学研究概况 |
| 2.2.3 肝胆湿热证相关信号通路研究概况 |
| 3 慢性乙型肝炎无证可辨型的研究概况 |
| 3.1 慢性乙型肝炎无证可辨型中医研究概况 |
| 3.1.1 慢性乙型肝炎无证可辨型的研究意义 |
| 3.1.2 慢性乙型肝炎无证可辨型的内涵及诊治 |
| 3.1.3 慢性乙型肝炎无证可辨型与伏邪理论 |
| 3.2 慢性乙型肝炎无证可辨型的现代研究概况 |
| 第二部分 慢性乙型肝炎肝胆湿热型与无证可辨型差异表达蛋白研究 |
| 1 研究目的 |
| 2 研究对象 |
| 2.1 研究对象来源 |
| 2.2 诊断标准 |
| 2.2.1 西医诊断标准 |
| 2.2.2 中医诊断标准 |
| 2.3 纳入标准 |
| 2.4 排除标准 |
| 3 研究方法 |
| 4 实验材料 |
| 4.1 实验所用仪器与试剂 |
| 4.1.1 实验主要仪器 |
| 4.1.2 实验主要试剂 |
| 5 实验方法 |
| 5.1 样品的采集及血清的制备 |
| 5.2 样本的运输 |
| 5.3 检测方法 |
| 5.3.1 ELISA检测原理 |
| 5.3.2 ELISA操作步骤 |
| 5.4 统计学分析 |
| 6 实验结果 |
| 6.1 一般资料 |
| 6.1.1 性别构成 |
| 6.1.2 年龄构成 |
| 6.1.3 肝功能和病毒学指标 |
| 6.2 目标蛋白质的分析结果 |
| 6.2.1 ELISA检测目标蛋白质结果分析 |
| 6.2.2 差异蛋白质的功能富集和信号通路富集分析 |
| 6.2.3 ROC曲线分析 |
| 7 讨论 |
| 7.1 慢性乙型肝炎肝胆湿热型、无证可辨型与健康对照差异表达蛋白讨论 |
| 7.2 慢性乙型肝炎肝胆湿热型与无证可辨型差异表达蛋白讨论 |
| 结论 |
| 问题与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 中医证候的蛋白质组学研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录1: 在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
（5）卵巢癌诊断及预后相关多模态成像研究（论文提纲范文）
| 缩略语/符号说明 |
| 摘要 |
| abstract |
| 绪论 |
| 1.1 目前国、内外卵巢癌诊断的现状及存在的不足 |
| 1.2 临床、影像学指标在卵巢癌患者临床预后中的作用 |
| 1.3 巨噬细胞在肿瘤成像中的作用 |
| 1.4 本研究主要内容 |
| 参考文献 |
| 第一部分 PET/CT、增强CT、常规MRI及 DWI鉴别卵巢肿瘤和卵巢输卵管卵巢脓肿的应用价值 |
| 1.引言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 影像扫描参数 |
| 2.3 图像分析 |
| 2.4 统计分析 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 原发卵巢癌临床、影像预后相关危险因素分析 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 纳入和排除标准 |
| 2.3 患者临床、影像和预后资料 |
| 2.4 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 Ⅰ-Ⅱ和 Ⅲ-Ⅳ期人群临床特征 |
| 3.2 Ⅰ-Ⅱ和 Ⅲ-Ⅳ期人群影像学特征 |
| 3.4 术后随访数据 |
| 3.5 患者的生存分析 |
| 4、讨论 |
| 4.1 ADC值与预后的关系 |
| 4.2 ~(18)FDG PET/CT相关参数和预后的关系 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 超微超顺磁性纳米氧化铁(USPIO)标记示踪巨噬细胞在卵巢癌中的磁共振成像研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 细胞系 |
| 2.2 主要耗材 |
| 2.3 主要试剂 |
| 2.4 主要实验溶液的配制 |
| 2.5 小鼠巨噬细胞系RAW246.7 培养 |
| 2.6 细胞传代的方法 |
| 2.7 细胞冻存方法 |
| 2.8 人卵巢癌裸鼠皮下种植瘤模型的建立 |
| 2.9 巨噬细胞RAW264.7 对多聚左旋赖氨酸(PLL)包被和非包被USPIO的吞噬及成像研究 |
| 2.10 Western Blot 方法 |
| 2.11 划痕实验 |
| 2.12 细胞增殖实验(CCK8 实验) |
| 2.13 裸鼠 SKOV-3 卵巢癌皮下种植瘤及巨噬细胞吞噬试验后 MR 扫描方案 |
| 2.14 病理学分析 |
| 2.15 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 巨噬细胞 RAW 264.7 吞噬 USPIO 实验及多聚左旋赖氨酸(PLL)包被标记和非包被 USPIO 对 巨噬细胞生长活性的影响 |
| 3.2 不同浓度的小鼠 M-CSF 对裸鼠巨噬细胞 RAW246.7 增殖的影响 |
| 3.3 划痕实验 |
| 3.4 CCK8 实验 |
| 3.5 Western Blot |
| 3.6 三种细胞因子对巨噬细胞吞噬实验及 MRI 成像效果分析 |
| 3.7 裸鼠卵巢癌皮下种植瘤模型的建立 |
| 3.8 裸鼠皮下移植瘤及普鲁士蓝染色 |
| 3.9 裸鼠磁共振成像 |
| 4 讨论 |
| 4.1 超顺磁性氧化铁纳米颗粒与巨噬细胞成像实验 |
| 4.2 纳米铁造影剂及其常用研究方法 |
| 4.3 CSF-1、CSF-2 对巨噬细胞的作用 |
| 4.4 M-CSF 对卵巢癌细胞的作用 |
| 4.5 GM-CSF对卵巢癌细胞的作用 |
| 4.6 G-CSF对肿瘤细胞的作用 |
| 5、结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间撰写与发表的学术论文目录 |
（6）血清造血生长因子在宫颈癌早期诊断中的价值（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 HGFs及SCC-Ag的表达水平 |
| 2.2 M-CSF、GM-CSF、G-CSF及SCC-Ag诊断宫颈癌的评价指标 |
| 3 讨论 |
（7）可溶性CXCL16对弥漫大B细胞淋巴瘤的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 一、DLBCL发病情况及发病机制研究进展 |
| 二、DLBCL的肿瘤微环境研究进展 |
| 三、细胞因子在DLBCL中的作用 |
| 四、DLBCL微环境中巨噬细胞与肿瘤细胞关系研究 |
| 五、TNF-α在DLBCL中的作用及机制研究 |
| 六、本课题研究基础及问题的提出 |
| 参考文献 |
| 技术路线 |
| 第一章 CXCL16/CXCR6在DLBCL中的表达 |
| 一、材料和方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 sCXCL16对DLBCL细胞生物学特性的影响 |
| 一、材料和方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 TNF-α联合sCXCL16协同抑制DLBCL增殖作用机制 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 sCXCL16参与DLBCL细胞与M1型巨噬细胞的相互作用 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 本章小结 |
| 本章不足 |
| 参考文献 |
| 第五章 DLBCL细胞sCXCL16的分泌调节 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 全文小结 |
| 全文总结示意图 |
| 创新之处 |
| 后续工作 |
| 英文缩略词表 |
| 附录 |
| 攻读学位期间研究成果 |
| 致谢 |
（8）M-CSF在卵泡发育和排卵中的作用机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 M-CSF对人卵巢颗粒细胞表达FSH受体的作用及其机理研究 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 分析与讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 M-CSF对卵巢颗粒细胞表达NPPC、NPR2的作用及其对于排卵的影响 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 分析与讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（9）CA125、LPA、M-CSF及循环核酸在卵巢癌早期诊断中的研究进展（论文提纲范文）
| 1 CA125 |
| 1.1 血清CA125及其敏感性 |
| 1.2 血清CA125的局限性 |
| 2 LPA |
| 2.1 LPA及其敏感性 |
| 2.2 LPA的局限性 |
| 3 M-CSF |
| 3.1 M-CSF及其敏感性 |
| 3.2 M-CSF的局限性 |
| 4 循环核酸 |
| 4.1 循环核酸及其敏感性 |
| 4.2 循环核酸的局限性及意义 |
| 5 讨论 |
（10）巨噬细胞集落刺激因子与子宫内膜异位症（论文提纲范文）
| 1 M-CSF及其受体的分子结构和作用 |
| 2 M-CSF与EMs |
| 2.1 M-CSF与巨噬细胞 |
| 2.2 M-CSF与IL-8、TNF-α |
| 2.3 M-CSF与MMP-9、VEGF |
| 3 展望 |
四、细胞因子M-CSF及其受体与妇科恶性肿瘤（论文参考文献）
- [1]集落刺激因子（CSFs）及其受体（CSFRs）在24种实体肿瘤中预后价值的基因组学分析[D]. 黄馨谊. 山东大学, 2021(12)
- [2]基于蛋白芯片联合生物信息学分析技术筛选结直肠癌血清标志物及SVM诊断模型构建[D]. 崔明福. 吉林大学, 2020(08)
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- [7]可溶性CXCL16对弥漫大B细胞淋巴瘤的作用及机制研究[D]. 丘波. 南方医科大学, 2016(05)
- [8]M-CSF在卵泡发育和排卵中的作用机制[D]. 许嵩. 南京医科大学, 2015(04)
- [9]CA125、LPA、M-CSF及循环核酸在卵巢癌早期诊断中的研究进展[J]. 岳惠芬,赵江红,何荣霞. 卫生职业教育, 2012(21)
- [10]巨噬细胞集落刺激因子与子宫内膜异位症[J]. 彭小红,秦成路,石瑾秋,廖莳. 海南医学, 2011(11)