刘赞[1]2003年在《经皮盐酸注射疗法对肿瘤的消融作用》文中研究指明目的：探讨盐酸对组织的消融凝固作用，盐酸浓度、剂量与消融凝固范围之间的关系。通过动物实验观察经皮盐酸注射疗法的安全性和组织病理学改变及转归。评价经皮盐酸注射疗法在治疗实体瘤中的临床安全性和有效性。方法：1.离体猪肝实验：将离体猪肝置于37℃生理盐水中，以PTC针穿刺后，通过延长管以微量注射泵12ml/小时速度注入不同浓度、不同剂量盐酸。分别于注药后即刻、10分、30分、1小时、12小时、24小时切开，测量消融凝固区直径，并用10%福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，制成病理切片，光镜观察组织病理学改变。2.动物实验：将家猪人工固定后，剃毛，B超观察肝脏、双肺，确定注射位置和进针方向、深度，使用PTC针经皮穿刺肝、肺，B超观察针尖位置正确后，通过延长管与装有18%盐酸的注射器相连，后者置于注射泵上，以12ml/小时的速度在肝、双肺分别注入1ml的18%盐酸。注药后24小时、1周、4周、8周处死家猪，取肝、肺，测量消融范围，并进行大体和组织病理观察。3.临床观察：患者禁食4-6小时，术前测血常规和出凝血时间，30分钟前肌注吗啡10mg或强痛定100mg及安定10mg，肺癌患者加服可待因30mg。在CT引导下，使用自制激光定位器模拟定位皮肤穿刺点，常<WP=4>规消毒铺巾后，嘱患者屏住呼吸，以穿刺针经皮刺入肿瘤中心。进针后，拔出针芯，确认无出血后，通过延长管与装有18%盐酸的注射器连接，后者置于微量注射泵上，以12ml/小时的速度注药。治疗过程中，每注入0.5ml后行CT扫描，观察药液分布情况。注药量参照如下公式：V=[4/3π（R+0.5）3]/15，为减少残存机会，在患者可耐受的情况下，可追加0.1-0.5ml。若术中见药液进入血管或胆管以及扩散至肿瘤外，则立即停止治疗。注药完毕，针在原位放置2-3分钟，并反复插入针芯，使针管内药液全部进入肿瘤内，再缓慢拨出，以免盐酸沿针道溢出，损伤周围组织。3-7天后采用螺旋CT增强扫描，如发现局部残存可追加治疗。此后每1-2月复查CT。该治疗的副作用由症状、体征、生化评定。结果：1.盐酸对离体猪肝凝固作用的观察：1.1注射后不同时间，盐酸对离体猪肝的凝固作用。注射36%盐酸1ml后，于即刻、10分、30分、1小时、12小时、24小时切开，测量切面直径。其平均直径(cm)为0.58±0.01、0.75±0.17、1.68±0.21、3.0±0.14、5.35±0.24、5.35±0.24。其中,除即刻与10分及12小时与24 外,其他时刻间消融直径均存在显着差异(P<0.05)。同时还发现消融区边界随时间而逐渐清晰，至12小时最显着。肉眼观察消融区切面为类圆形灰白区，显微镜下显示灰白区域内肝细胞完全坏死，失去正常肝实质结构而成为大片无定型物质。1.2不同浓度的盐酸对离体猪肝的凝固作用。注射浓度为4.5%、9%、18%、36%的盐酸1ml所产生的凝固区直径(cm)分别为1.90±0.08、2.60±0.29、3.08<WP=5>±0.17、5.35±0.24。各浓度所产生的凝固直径间均存在显着差异（P<0.05）。1.3 不同剂量的盐酸对离体猪肝的凝固作用。 注射0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml的18%盐酸所产生的消融区直径(cm)分别为0.83±0.15、1.27±0.21、1.97±0.15、2.60±0.26、3.08±0.17。不同剂量所产生的凝固直径间均存在显着差异(P<0.05)。1.4 1ml的18%盐酸与50%醋酸、无水乙醇所产生的消融区直径（cm）分别为3.08±0.17、2.10±0.39、0.88±0.20。叁者间均存在显着差异（P<0.05）。肉眼观察50%醋酸的消融区为圆形或类圆形，但与周围组织边界不清，镜下观察发现消融区外围部分仍有肝细胞存在而致坏死不彻底。无水乙醇的消融区范围小而不规则，镜下仍可见肝细胞结构。2.盐酸浓度、剂量与消融凝固范围的相关分析：盐酸的浓度与消融凝固范围呈显着正相关（γ为0.937，P<0.05），盐酸的剂量与消融凝固范围呈显着正相关（γ为1，P<0.01）。3.经皮盐酸注射凝固组织的动物实验：3.1经皮盐酸注射对活体猪肝的凝固作用。采用B超引导下经皮穿刺注射18%盐酸的家猪在24小时、1周、4周、8周时被依次处死。取出猪肝切割后发现在每一注药部位产生明确的消融凝固区。注射1ml的18%盐酸后在不同时间产生的凝固区直径（cm）分别为2.67±0.50、2.5±0.61、2.73±0.50、1.17±0.35。其中24小时、1周、4周时的凝固区直径间无显着差异，但在8周时直径明显缩小，与4周时直径间有显着差异（P<0.05）。解剖注射盐酸24小时后的猪肝，肉眼观察呈边界清晰的灰白色球形或类球形，内有小的空洞，靠近中心区较密集，<WP=6>凝固区周边有约3-5mm宽的深色晕环。显微镜下显示灰白区域内肝细胞完全坏死为无定型物质，周边暗带内大量红细胞及少量白细胞浸润。实验中还发现肝被膜可阻挡盐酸的扩散。当药液到达肝脏边缘时，不会侵蚀被膜造成药液外渗而是继续向周围扩散。解剖家猪发现无一例出现腹膜炎和周围脏器损伤。1周后，凝固区周围出血带吸收变为浅色细带，镜下显示为纤维条索。4周后，凝固区内纤维组织增多。至8周时，消融区直径明显缩小，坏死物内大量纤维组织增生，形态变为不规则。小病灶仅存不规则纤维瘢痕。3.2 经皮盐酸注射对活体猪肺的凝固作用与猪肝类似，只是消融区内有较多出血，周围水肿和炎性反应较重。3.3 经皮盐酸注射的安全性观察：
冯威健[2]2011年在《肝癌化学消融的技术要点》文中研究表明化学消融主要在影像技术的引导下,经皮穿刺注射化学消融剂,直接作用于肿瘤组织蛋白产生凝固性坏死效应,原位毁损灭活肿瘤组织又称为"化学切除"、或者"肿瘤内破坏术"。肝癌的化学消融包括经皮无水乙醇治疗、经皮醋酸注射疗法、经皮肿瘤内盐酸注射疗法,已被界定为原发性肝细胞癌的治愈性方法。化学消融治疗适应于:原发性肝癌和转移性肝癌,特别是对早期孤立性少血性有包膜的小肝癌(直径≤5 cm)的更为合适。对于晚期肝癌属于相对适应症主要目的是减小肿瘤体积。穿刺引导设备可以选择超声引导和CT引导。穿刺针应选择22G细针、酒精疗法注射专用针,或者套管针微米针注射针。在超声引导下穿刺或者CT引导下穿刺,命中肿瘤中心后,使用自动微量注射泵缓慢滴注化学消融剂。经皮无水乙醇注射治疗采用浓度为99.5%分析纯度无水酒精、或者95%的医用无水乙醇,使肝癌细胞脱水固定,蛋白质凝固变性,破坏肿瘤细胞,注射总量的计算公式为:V(ml)=4÷3×π×(γ+0.5)3;经皮醋酸消融术采用50%浓度的醋酸使细胞蛋白质变性、凝固坏死,消融剂的注射剂量估计公式为:V(ml)=4÷3×π×(γ+0.5)3÷3;经皮盐酸消融术利用胃液中胃酸的主要成分盐酸破坏癌组织蛋白的作用,采用6mol/L盐酸对组织蛋白的消融效力是1:15,消融剂的注射剂量估计公式为:V(ml)=4÷3×π×(γ+0.5)3÷15。化学消融常见的反应有局部疼痛、吸收热、肝功能损害和酒精消融后的醉酒现象。术后即时、术后3、6、9、12个月及每半年随访复查一次。对比增强CT/MRI或超声造影,对治疗效果进行评价,血清学AFP检查,组织病理学及组织代谢学检查。化学消融在肝癌多学科综合治疗中与射频消融联合、与肝动脉栓塞化疗(TACE)联合,进行"双介入"治疗。
冯威健[3]2011年在《肝癌化学消融的技术要点》文中研究说明化学消融主要在影像技术的引导下,经皮穿刺注射化学消融剂,直接作用于肿瘤组织蛋白产生凝固性坏死效应,原位毁损灭活肿瘤组织又称为"化学切除"、或者"肿瘤内破坏术"。肝癌的化学消融包括经皮无水乙醇治疗、经皮醋酸注射疗法、经皮肿瘤内盐酸注射疗法,已被界定为原发性肝细胞癌的治愈性方法。化学消融治疗适应于:原发性肝癌和转移性肝癌,特别是对早期孤立性少血性有包膜的小肝癌(直径≤5cm)的更为合适。对于晚期肝癌属于相对适应症主要目的是减小肿瘤体积。穿刺引导设备可以选择超声引导和CT引导。穿刺针应选择22G细针、酒精疗法注射专用针,或者套管针微米针注射针。在超声引导下穿刺或者CT引导下穿刺,命中肿瘤中心后,使用自动微量注射泵缓慢滴注化学消融剂。经皮无水乙醇注射治疗采用浓度为99.5%分析纯度无水酒精、或者95%的医用无水乙醇,使肝癌细胞脱水固定,蛋白质凝固变性,破坏肿瘤细胞,注射总量的计算公式为:V(ml)=4÷3×π×(γ+0.5)3;经皮醋酸消融术采用50%浓度的醋酸使细胞蛋白质变性、凝固坏死,消融剂的注射剂量估计公式为:V(ml)=4÷3×π×(γ+0.5)3÷3;经皮盐酸消融术利用胃液中胃酸的主要成分盐酸破坏癌组织蛋白的作用,采用6mol/L盐酸对组织蛋白的消融效力是1:15,消融剂的注射剂量估计公式为:V(ml)=4÷3×π×(γ+0.5)3÷15。化学消融常见的反应有局部疼痛、吸收热、肝功能损害和酒精消融后的醉酒现象。术后即时、术后3、6、9、12个月及每半年随访复查一次。对比增强CT/MRI或超声造影,对治疗效果进行评价,血清学AFP检查,组织病理学及组织代谢学检查。化学消融在肝癌多学科综合治疗中与射频消融联合、与肝动脉栓塞化疗(TACE)联合,进行"双介入"治疗。
冯威健, 韩素红, 刘赞, 周蕾, 赵艳杰[4]2007年在《CT介导下经皮盐酸注射疗法原位灭活原发性肝癌的临床研究》文中进行了进一步梳理目的:探讨CT介导经皮盐酸注射疗法对肝癌的原位灭活作用与临床安全性。方法:应用CT介导下经皮穿刺对原发性肝癌35例48个瘤灶内注射含6mol/L盐酸的注射液,观察原位灭活率、影像学组织学变化、远期生存率和不良反应。结果:CT扫描显示肿瘤呈低密度改变,肿瘤血管消失,PET检查肿瘤失去代谢,穿刺活检全部为坏死组织,肿瘤坏死彻底,AFP降低;全组35例患者均随访,1年生存率为100%,2年生存率为91%,3年生存率为64%,其中3例生存超过4年。死亡原因主要是其他部位的复发转移。主要的不良反应包括轻度疼痛、低热。结论:CT介导下经皮盐酸注射疗法治疗肝癌可原位灭活癌组织,是非手术局部治疗肝癌的新方法,值得进一步研究。
马旭阳[5]2012年在《CT引导下盐酸溶液化学消融实验研究》文中研究说明目的1、研究6mol/l盐酸溶液局部注射对新西兰大白兔机体的影响，探讨6mol/l盐酸溶液作为化学消融剂使用的可行性。2、研究不同剂量盐酸溶液作用于新西兰大白兔肝脏、背部肌肉消融范围的大小，观察消融后不同阶段组织坏死情况及周围炎性反应，明确消融区域组织学变化，总结机体对盐酸消融区域修复规律。材料和方法1、在CT引导下将6mol/l盐酸溶液用微量泵缓慢注入4只新西兰大白兔前腿肌肉内，每只2ml，速度为4ml/h，并在注射前后10min、注射后一周内每天取兔耳中动脉血化验，监测肌酐(CR)、肌酸激酶(CK)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等项目。观察实验动物基本生命体征，对实验室检查结果进行分析。2、新西兰大白兔24只，随机分为8组，按照计划分别将0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml盐酸溶液分步骤以4ml/h的速度滴注入兔背部特定区域肌肉内，前4组观察术后12h内消融区域的情况；后4组观察术后4周内盐酸溶液消融区域的情况。实验结束时处死动物，取材做病理切片，观察消融范围及其周围炎性反应和纤维化程度。2、新西兰大白兔8只，随机分为2组并组内编号，第一组肝内注射0.5ml盐酸溶液，第二组肝内注射1.0ml盐酸溶液，分别在注射后1天、1月处死实验动物，取材做病理切片，观察消融范围及其周围炎性反应和纤维化程度。结果1.6mol/l盐酸溶液2ml滴注入兔肌肉组织后，兔外周血实验室检查可见肌酐、肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶等指标在术后3天内一过性升高，后逐渐恢复正常。动物一般情况良好，注射局部皮肤溃烂，呈淡黄色。2.大体病理结果显示，0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml盐酸溶液作用于肌肉，消融最大范围分别为2.77±0.29、3.08±0.75、3.22±0.98、3.46±0.20厘米，约在注射盐酸溶液12h后出现；12h内坏死范围随盐酸剂量的递增、时间延长而不断增大，坏死区域周围可见粒细胞、多核巨细胞聚集；随时间推移，12h-4w消融范围逐渐缩小，3周后坏死组织内可见大量的纤维细胞。2.8只新西兰大白兔肝内定量注射盐酸溶液后，基本生命体征平稳。定期处死实验动物，取材行病理学分析。大体病理显示切面灰白色，质地均匀；镜下可见盐酸注射区域坏死明显，周围可见炎性反应区域。0.5ml盐酸溶液作用于肝脏组织，消融24h后，消融范围约为2.05cm,1月后约为1.72cm；1.0ml盐酸溶液作用于肝脏组织，消融1月后，消融范围约为2.75cm,1月后约为2.17cm。结论1、4只新西兰大白兔经6mol/l盐酸溶液局部注射后，消融效果良好，肌酐、肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶一过性升高，3天后机体经肝脏、肾脏代谢可自行将外周血监测指标调整至正常范围，实验兔基本生命体征平稳。6mol/l盐酸溶液在CT引导下作为消融剂使用安全可靠。2、24只新西兰大白兔肌肉滴注盐酸溶液后，消融范围内细胞坏死彻底，消融范围在12h内随时间延长而逐渐增大，消融后12小时至4周，消融范围随时间延长而缩小。范围与剂量成正比，消融区域范围可控，坏死彻底。3、8只新西兰大白兔肝脏滴注6mol/l盐酸溶液后，未见明显全身反应，消融局部区域细胞核溶解，消融范围外1cm区域内汇管区可见坏死，消融范围可控、细胞坏死彻底。
贾玉柱[6]2012年在《低浓度氢氧化钠对兔肝VX2肿瘤消融的实验研究》文中研究说明目的：通过低浓度氢氧化钠对兔移植性VX2肿瘤的消融治疗,探讨其影像学和病理学表现,并对其安全性做一综合性评价,以期低浓度氢氧化钠应用于临床肝癌消融提供实验依据。方法：1.通过注射不同浓度不同剂量氢氧化钠消融正常离体猪肝实验研究,得到最适宜的氢氧化钠的注射浓度。2.2.5%氢氧化钠正常活体兔肝脏实验研究,观察病理、影像表现及实验室检查变化,进行可行性研究。3.通过直接穿刺注射建立兔VX2肝移植瘤模型。4.2.5%氢氧化钠和无水乙醇消融兔VX2肝移植瘤的对照实验研究。结果：1.离体猪肝内小剂量2.5%氢氧化钠较无水乙醇消融面积大(P<0.05)。2.第一组：兔外周静脉血常规及肝肾功能两周后恢复术前水平。第二组：病理改变为特征性的液化性坏死。3.移植性肿瘤种植后7天,CT显示率较低,种植14天后,显示率为100%。4.兔移植性VX2肿瘤内分别注射无水乙醇和2.5%氢氧化钠后,显示氢氧化钠组肿瘤坏死率大于乙醇组(P<0.05)。结论：1.小剂量注射时,2.5%氢氧化钠适宜于肝内注射,较无水乙醇有更强的细胞灭活能力。2.小剂量低浓度氢氧化钠注射对正常大白兔安全,消融肝脏坏死彻底。3.穿刺注射建立兔VX2肝移植瘤模型简单,成瘤率高,值得推广4.兔移植性VX2肿瘤内分别注射相同剂量无水乙醇和2.5%氢氧化钠后,显示氢氧化钠组肿瘤坏死率大于乙醇组(P<0.05)。低浓度氢氧化钠是一种新型的肝癌化学消融剂,经皮注射2.5%氢氧化钠消融肿瘤,消融彻底,安全可靠,无明显毒副作用,可期成为肝癌的一种新的治疗方法。
欧阳祖彬[7]2003年在《兔移植性VX2肝肿瘤局部消融治疗的实验研究》文中研究表明目的：初步评价经皮穿刺硫酸注射疗法（Percutaneous sulfuric acid injection therapy，PSI）治疗肝肿瘤的可行性和对兔移植性VX2肝肿瘤的疗效；观察术后血清生化、组织病理学和影像学改变，为临床肝癌局部消融治疗提供实验依据。材料和方法： 1．新鲜离体猪肝内分别注射无水乙醇和10%、20%、30%稀硫酸各0.5ml、1ml、2ml，观察不同浓度、不同剂量稀硫酸注射所致肝坏死面积的关系，并与无水乙醇做比较，以寻找适宜兔肝内注射最佳的硫酸浓度。2．10只健康大白兔随机分为两组，在肝内注射10%硫酸1ml。第一组：分别于术前、术后即刻、术后3天、7天和15天行肝肾功能检查。第二组：分别于术后3天、7天、15天和30天观察病灶影像、病理变化及其相关性。3．12只健康大白兔随机分为无水乙醇组和硫酸组，在肝内分别注射无水乙醇和10%稀硫酸各0.5ml，4小时后处死动物，测量肝脏坏死灶最大面积。4．移植性VX2肿瘤兔16只，随机分为无水乙醇组和稀硫酸组，分别于肿瘤内注射无水乙醇和10%稀硫酸各0.5ml。24小时后比较两组肿瘤坏死率。并观察手术前后MRI表现。结果：1. 在离体猪肝内分别注射不同剂量的无水乙醇和稀硫酸<WP=6>后，肝坏死面积随硫酸浓度和注射剂量的增加而增大。小剂量（<2ml）注射时，10%硫酸与20%、30%硫酸所致肝坏死面积比较无明显差异。相同剂量不同浓度的硫酸较无水乙醇所致肝坏死面积大，且有显着性差异（P<0.05）。结果表明：小剂量注射时，10%硫酸适宜于兔肝内注射，较无水乙醇有更强的细胞灭活能力。2．第一组：兔肝内注射10%硫酸1ml后即刻血清ALT、AST有一过性升高，以后逐渐恢复至术前水平。而ALB、ALP、γ-GGT、TBIL、DBIL和BUN 于手术前后比较无明显差异。第二组：组织病理学观察表现为肝细胞变性、凝固性坏死、炎症细胞浸润及肉芽组织增生。影像学表现：CT扫描术后3天病灶中央为稍高密度影，周边为低密度区，动脉期病灶周围环行强化，门脉期病灶为低密度，与周围正常肝组织分界清楚。7天、15天、30天兔环状强化减轻，消失。3．12只兔肝内分别注射无水乙醇和10%稀硫酸各0.5ml后，两组肝坏死面积经统计学分析有显着性差异（P<0.05），即硫酸组肝坏死面积较无水乙醇组大。 4. 兔移植性VX2肿瘤内分别注射无水乙醇和10%稀硫酸各0.5ml后，亦显示稀硫酸组肿瘤坏死率大于乙醇组（P<0.05）。电镜观察肿瘤细胞表现为变性，坏死及凋亡改变。MRI扫描肿瘤术前T1WI、T2WI和T2DWI分别表现为均匀低信号、高信号和高信号，边界清楚。术后表现为混杂不均匀信号，肿瘤凝固性坏死在T1WI和T2WI上表现为高信号和稍低信号，增强时病灶无明显强化。结论：稀硫酸是一种新型肿瘤细胞灭活物质，经皮硫酸注射疗法<WP=7>（PSI）创伤小，安全可靠，无明显副作用，可成为肝癌治疗的一种新方法
蒋天安[8]2004年在《氢氧化钠溶液、盐酸和无水酒精肝内注射对肝组织作用的动物实验研究》文中进行了进一步梳理背景和目的 肝脏恶性肿瘤已成为世界性威胁人类健康的常见疾病，尤其在我国肝癌的发病率和死亡率已高居恶性肿瘤的第二位。在西方国家，转移性肝癌远超过原发性肝癌，其特点是多自大肠癌或直肠癌转移到肝脏，而且可能是唯一的转移灶，因而如能彻底消灭肝内病变，患者仍有完全治愈的机会。在治疗方法上，手术切除肝内肿瘤目前仍被公认为肝癌获得根治的首选方法。然而，原发性肝癌的手术切除率仅占20—30％左右，即使手术切除后复发和转移也很常见。而转移性肝癌往往肝内病灶多发，其手术切除率可能更低，仅占5—20％左右。因此，研究肝癌的非手术疗法，近年来已成为国内外研究的热点。随着医学影像技术的进展，肝癌的介入性超声治疗方法不断涌现，技术也日趋成熟，已从一种辅助性、姑息性治疗方法发展成一种以追求根治性疗效为目的的重要临床治疗手段。 目前的超声引导下介入治疗如超声引导下细针注射疗法，典型代表为经皮穿刺注射无水酒精治疗(PEIT)，已在临床得到广泛应用。近年来，新的液性注射剂不断涌现，如醋酸、高温蒸馏水、高温生理盐水、放射性注射剂如~(90)Y等。但随着超声引导下注射疗法病例数的增加积累，其注射疗法的缺点渐渐显露出来。主要是液性制剂的弥散范围有限，且弥散受间质的影响，一次治疗难以杀死全部的癌细胞，必须增加治疗次数，这势必增加肿瘤的转移和原位复发危险。经各种检查证实，虽癌灶大部分坏死，但在被膜下、被膜内、被膜外仍残留癌组织。浙江大学博士论文中文摘要 超声引导下介入治疗的另一方法如超声引导能量导入疗法，是利用超声将微波、激光、电能等各种物理能量准确导入肿瘤组织内部并转化为热能，利用高温来促使肿瘤组织发生凝固性坏死。但目前导入针均属于粗针(14G一16G)，如肝硬化严重、合并腹水，肿块前方有大血管或重要结构时，风险明显增大。经皮高强度聚焦超声(HIFU)虽是一种非侵入性治疗实体肿瘤的新技术，但是某些缺点也鱼待克服，如怎样减少体内高反射组织(如骨骼，肺泡和肠管内的气体等)对声波传导的影响和怎样避免呼吸运动时损伤正常肝组织等问题。 本研究的目的是寻找一种经细针注射的能彻底杀灭肿瘤组织且作用范围相对可控的瘤内注射剂，使得在安全的前提下提高肿瘤治疗的彻底性，减少治疗的次数，提高患者的生存率。 国外学者毛川laiT报道了应用氢氧化钠溶液大鼠肝内注射，研究其肝组织坏死范围，并和无水酒精及醋酸相比较。发现其坏死面积随着氢氧化钠溶液浓度的增加而增大，但大鼠的存活率却随着浓度的增加而下降。认为氢氧化钠溶液有可能成为良好的HCC瘤内注射剂。同年国内刘利民报道了氢氧化钠溶液肿瘤内注射的实验研究，认为氢氧化钠溶液具有肿瘤溶蚀能力强，药物极易渗透，肿瘤不易残留，一定剂量下全身副作用小的特点，可能成为良好的肿瘤化学性切除的瘤内注射药物。国内外尚无应用盐酸溶液作为瘤内注射剂的报道。 本研究在国内外研究的基础上，采用不同浓度和不同剂量的氢氧化钠溶液和盐酸作为液性注射制剂，将实验动物的肝组织假定为肿瘤组织，在超声引导下将其注射到实验动物的肝组织内，观察注射时的超声图像变化，作用范围，坏死程度，有无外溢及外溢后对周围组织及腹腔脏器损伤的程度，肝肾功能的改变，并和无水酒精作对照，探索氢氧化钠溶液和盐酸两种液性注射制剂对肝组织的作用机理，评价其今后作为肝癌瘤内注射剂的应用前景。浙江大学博士论文中文摘要 第一部分:氢氧化钠溶液和盐酸肝内注射时浓度和剂量的初步探索 材料与方法 新西兰白兔14只，随机分为3组，N组为氢氧化钠组(n=6)，H组为盐酸组(n=6)，S组为副作用组(n=2)。参考国内外文献报道的浓度和剂量，本实验选取氢氧化钠溶液和盐酸的浓度分别为20%，10%，5%，注射剂量设定为1.OmL。每只动物肝脏内只进行一次药物注射。每种浓度各注射2只白兔。另2只白兔，分别用氢氧化钠溶液和盐酸溶液行腹腔脏器表面滴注损伤试验。 结果1.20%盐酸溶液1.omL于肝内注射后，2只兔子于注射瞬间死亡。10%盐酸溶液l.OmL于肝内注射后，一只兔子于5分钟后死亡，另一只兔子于饲养3天后死亡。5%盐酸溶液1.omL肝内注射后，2只兔子均存活。处死动物后肝脏大体标本可见肝包膜大片凝固状坏死，形状不规则，质地较硬，灰褐色，累及整片肝组织坏死。镜下可见肝组织变性部分呈凝固性坏死。2.20%氢氧化钠溶液1.omL肝内注射后2只兔子于注射2分钟后死亡。10%氢氧化钠溶液1.OmL肝内注射后2只兔子均存活。5天后处死动物，切开腹腔后均见腹腔内有较多腹水，其中1只兔子腹水混浊，仔细探查可见一处肠腔穿孔，肝表面有大片凝固性坏死，形态不规则，切开肝脏后见坏死范围大，不规则，自隔面包膜穿透到脏面包膜。5%氢氧化钠溶液lmL肝内注射后2只兔子均存活。5天后处死动物，肝脏大体标本可见肝隔顶包膜有一凝固坏死区呈卵圆形，灰褐色。在坏死中部切开见近包膜处有
刘传波[9]2008年在《氩氦刀联合中药治疗肺癌的临床研究》文中进行了进一步梳理目的:本课题采用前瞻性和回顾性相结合的研究方法,通过对88例经过氩氦刀联合中药治疗的肺癌患者进行疗效及中医证候的观察,总结其规律,为氩氦刀联合中药临床应用提供一定的指导,为肺癌尤其是中晚期肺癌的治疗探索一种更成熟的治疗方案,以丰富中晚期肺癌的临床治疗手段,提高中晚期肺癌的临床疗效。通过总结氩氦刀联合中药治疗肺癌的优势所在,为中晚期肺癌治疗提供更有效的方法。方法:采用前瞻性和回顾性相结合的研究方法选取2003年9月至2008年1月在东方医院肿瘤科住院行肺癌(包括肺转移癌)氩氦刀手术病人88例,分析氩氦刀联合中药对肺癌患者临床症状、行为状况、生活质量、中医证候、生存期等的影响。研究结果:[1]影像学评价:①术中CT影像监测结果88例病人,冷冻消融瘤灶共计104个,冷冻后病灶毁损区CT值均见明显降低,冰球彻底覆盖瘤灶达其边缘外1cm者27个,占24.03%;冰球覆盖瘤灶范围85%～95%者62个,占59.62%;冰球覆盖瘤灶范围60～85%者8个,占7.69%;冰球覆盖瘤灶范围60%以下者7例占6.73%。总有效率达93.27%。②实体肿瘤疗效评定按照WHO实体瘤疗效评价标准进行评价(CR+PR),术后3月有效率24.05%,术后6月有效率22.81%,术后12月有效率18.42%,术后18月有效率16%,术后24月有效率11.76%术后36月为0。[2]行为状况及生活质量变化术后1～6月改善较明显,而6～24月行为状况提高+稳定率下降,而下降率逐渐上升。氩氦刀术后1～6月生活质量良好率较术前明显提高,患者的生活质量有较明显的改善,而术后12月、18月、24月、36月的良好率较术前没有明显的提高,患者的生活质量没有明显改善。[3]临床症状变化术后7天咳嗽、咯痰、咳血、胸痛、乏力、气短、食欲不振症状较术前有所增加,以咯痰、胸痛、咳血加重较明显,可能与手术造成的局部损伤有关;术后14天各种症状较术前有所改善,但仍有较多患者感觉乏力;术后1～3月各种症状较术前均有较明显改善,以咯血改善最显着,胸闷憋气、食欲不振次之。术后6～12月胸痛、乏力、胸闷憋气、食欲不振症状均较术前有改善。咳嗽、咯痰、咳血较术前无明显改善。而气短有所加重。术后12～36月咳嗽、咯痰、咳血、胸痛、乏力、胸闷憋气、气短、食欲不振均有所加重。[4]肺癌患者的中医证候主要是虚实夹杂,临床主要表现为虚证(气虚、气阴两虚)、痰证(痰湿、痰热)、血瘀证。术后7天气虚、阴虚、血瘀、痰证明显增加,氩氦刀冷冻治疗后患者在痰证基础上出现热证表现,表现为痰湿证减少,痰热证增多。术后2周证候与术前比较痰证、血瘀证有一定程度改善趋势,但不明显,虚证较术前无明显改善。[5]生存期、生存率分析①术后生存期所有病人中术后生存期最短1月,最长已超过47月。术后3月、6月、12月、18月、24月、36月的生存率分别为94.23%,74.03%,51.55%,34.83%,25.75%,14.71%。其中原发性肺癌的术后3月、6月、12月、18月、24月、36月的生存率分别为94.81%,72.06%,52.54%,36.62%,27.90%,17.17%。②总生存期自发病之日开始计算到最后一次追访之日(2008年3月1日)止,总生存期12月及以上的患者有56例,24月及以上的有30例,3年及以上的有18例, 5年及以上的有5例,总生存期最短1月,最长已超过77月。[6]手术耐受情况88例患者均顺利完成手术,术中术后不良反应普遍存在,但症状轻微恢复快。结论:[1]氩氦刀联合中药治疗肺癌疗效确切,可以有效消融局部病灶,减轻病人痛苦,提高患者生存质量,延长中晚期肺癌患者的生存期。[2]氩氦刀创伤小,术后恢复较快,病人的耐受程度好,适应人群广。[3]气虚、血瘀、痰证是患者氩氦刀术前术后的主要证候。中药具有“扶正”、“减毒”、“攻毒”作用,能够改善患者术前的整体状况、促进术后恢复;能够减轻术后不良反应,减轻病人痛苦;长期使用,能够稳定瘤灶,抑制复发转移。[4]氩氦刀联合中药治疗方法是局部治疗与整体治疗的联合,可以优势互补,不但疗效显着而且副反应小,是一种值得推广的肺癌治疗新方案。
全毅[10]2010年在《TACE联合肿瘤间质注射碘油化疗药物治疗肝癌的临床研究》文中进行了进一步梳理研究背景原发性肝癌(HCC)的发生发展是一个多因素、多阶段、多基因变异的复杂过程,与机体的免疫状况密切相关,尤其是与T细胞的细胞免疫有关,但受多种因素的调节,肿瘤患者的机体免疫功能不同程度地发生紊乱。多数学者认为在机体的抗肿瘤免疫中细胞免疫占主导地位,研究表明,T淋巴细胞和NK细胞的比例及功能变化与肿瘤的发展、扩散有明显的相关性。有研究表明HCC患者外周血中CD3,CD4降低,CD8增高,免疫功能低下,恶变细胞所产生的免疫抑制是肿瘤患者免疫功能低下的主要原因。肿瘤免疫主要与T淋巴细胞的细胞免疫有关,T淋巴细胞亚群是反映机体细胞免疫功能的一个指标。T淋巴细胞是由不同亚群组成的,外周血T细胞亚群在数量上的协调比例,特别是CD4/CD8的比值是反映细胞免疫平衡与否的敏感指标,有助于反映机体免疫反应的调节能力。其中CD4+T淋巴细胞一般认为处于细胞免疫的核心,以其主要分泌细胞因子调节肿瘤免疫被称之为辅助性T淋巴细胞(Th),Th是人类主要组织相溶性抗原(MHC)Ⅱ类分子限制性T细胞,由于大多数肿瘤细胞不表达MHCⅡ类分子,故此类分子不能直接识别肿瘤细胞,而是依赖抗原提呈细胞如B细胞、巨噬细胞提呈相关抗原,对之进行特异性激发后,才分泌淋巴因子(如IL-2、r-干扰素等),激活B细胞、巨噬细胞、NK细胞,并通过其活化的细胞发挥抗肿瘤作用。Ts细胞(suppressor T cell)即抑制性T细胞在宿主免疫机制中起着复杂的抑制调控作用。当发生肿瘤后,Ts在功能和数量上都显着增强,抑制机体对肿瘤的免疫效应,从而使肿瘤逃逸机体的免疫监视,促进了肿瘤的生长。大量体外实验证实,Th和Ts细胞在正常情况下保持着恒定的比值,某一亚群变化可直接影响到群体功能,两者相互制约构成机体重要的免疫调节机制。肝癌的发生发展也同时与细胞凋亡存在着密切的关系,体外培养的肝癌细胞和体内发生的肝癌细胞均存在着细胞凋亡现象。未经治疗的肝癌会发生自发性癌细胞凋亡,恶性程度越高凋亡指数越大。肝癌时肿瘤细胞的增殖指数与凋亡指数呈正相关,从正常肝脏、癌前病变到肝癌,凋亡率随增殖率增高而增高,但其增高的幅度明显小于细胞增殖增高的幅度。肝癌组织中肿瘤细胞凋亡明显高于正常肝组织及癌周肝组织。细胞凋亡在肿瘤的发生发展中可能具有双面作用：细胞凋亡可能抑制癌细胞生长；也可能通过凋亡筛除那些生命力低下或表型类似正常细胞的肿瘤细胞,而选择侵袭力强增殖旺盛的细胞克隆,促进肿瘤发生发展。所以研究细胞凋亡的机制及凋亡在疾病过程中的作用,不但可以了解肿瘤发生发展的机理,更重要的是从一个全新的角度认识肿瘤细胞的生物学特性,为肿瘤治疗开辟新的途径提供了重要的理论依据。选择经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolizaton, TACE)是不能切除肝癌公认的首选治疗方法,经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌后,肿瘤细胞被杀死,肿瘤组织出现凝固性坏死,肿瘤细胞负荷减少,使肿瘤释放的TNF减少,免疫抑制因子的产生亦大大减少,减弱了对机体的免疫功能的影响,机体免疫细胞指标有所改善。经手术和栓塞治疗后肝癌患者的免疫功能受抑减轻。但肝动脉化疗栓塞治疗常包括栓塞和化疗两部分,化疗则抑制机体的免疫功能,所以对机体免疫功能的影响颇为复杂。另一方面,一般认为TACE作用机制是局部化疗和血管栓塞引起了肿瘤组织细胞坏死,但近年来发现栓塞引起的缺血缺氧是肿瘤细胞凋亡强有力的基因诱导动因,缺血数分钟就有即刻早期基因表达,缺氧也可以诱导凋亡基因表达增高,缺血至少可诱导80种以上的基因表达,包括促进细胞凋亡基因表达增高,抑制凋亡基因表达下降,使未凝固坏死的肝癌肿瘤细胞发生凋亡。因此,凋亡在TACE治疗肝癌所引起的肿瘤组织死亡中具有重要的作用,并且有可能是TACE治疗肝癌的其中一重要机制。但由于肝癌易转移和复发特性,任何单一治疗手段均不满意。选择经肝动脉化疗栓塞术后,但仍有大量病例常存在瘤灶栓塞不充分,TACE时经血管内注入的栓塞剂-碘油化疗药物混合乳剂少,致使瘤灶内碘油化疗药物沉积不充分,无碘油沉积部分病灶则在短期内快速增生,是此类肝癌患者治疗失败和局部复发进展的主要原因。近年,有研究直接将细胞毒药物或生物制剂直接植入肿瘤组织或其周围的间质组织内,对肿瘤细胞进行直接攻击的方法,即经皮穿刺瘤内抗癌药物注射间质治疗(interstitial therapy, IT)。在肿瘤局部缓慢释放,持续保持较高的浓度,杀灭肿瘤细胞,即为缓释化疗(slow-release chemotherapy)。碘油是一种碘含量37%-39%的脂肪酸乙脂亚麻子油,不透X线,具有X线透视下适时监测其弥散范围的优点,同时能选择性地较长时间滞留在肝肿瘤组织中,不像大多数生物载体那样在体内易被降解或失去活性,也不会因癌细胞突变而失去特异性,可以作为较好的载体进行瘤内药物注射。碘油作为粘稠的油性液体,可以完全包围癌细胞阻碍癌细胞与组织液进行物质交换及氧的获取,使细胞水肿和脂肪变性,重度持续缺氧引发细胞凋亡和死亡。目前仅有少量文献报道经皮肝穿刺瘤内注入碘油化疗药物乳剂进行肿瘤间质治疗肝癌的临床研究,其中对肝癌患者免疫功能的影响、诱导肿瘤细胞凋亡的基础研究甚少。我们采用TACE联合经皮肝穿刺瘤内注射碘油化疗药物,进行肿瘤间质治疗,一方面探讨该序贯治疗模式的临床疗效及其病理变化,一方面通过流式细胞仪(FCM)检测外周血T淋巴细胞亚群免疫功能的变化,所诱导的肿瘤细胞凋亡变化,初探其对免疫功能的影响、诱导肿瘤细胞凋亡在该治疗模式中的作用,并预期是其重要的治疗机制之一。我们将该治疗模式的临床研究和基础研究结合在一起,这是本研究的特色创新之处,尚未见类似报道。目的研究单纯经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolizaton,TACE)联合经皮肝瘤内碘油化疗药物注射肿瘤间质治疗(interstitial therapy, IT)肝癌的临床疗效,病理变化,介入术前后肝癌患者外周血T淋巴细胞亚群及免疫球蛋白的变化及意义。探讨联合肿瘤间质治疗后诱导肝癌肿瘤细胞凋亡的变化及其在肿瘤治疗中的作用机制和意义。材料与方法将60例肝癌患者分成两组,对照组(A组)30例行单纯TACE治疗,实验组(B组)30例行TACE联合经皮肝瘤内药物注射碘油化疗药物肿瘤间质治疗。观察患者术后发热等不良反应,术前及术后1周抽取2组患者外周血,常规检测血常规、肝肾功能,观察其变化,术后两月复查和随访,观察2组患者术后一月瘤灶内碘油沉积情况以及术后半年肿瘤局控率,1、2年生存率以及中位生存期。应用流式细胞术检测外周血T淋巴细胞亚群(CD3+T、CD4+T、CDS+T、CD4+T/CD8+T),检测免疫球蛋白和补体C3、C4水平变化,观察免疫功能的改变。术后一月肿瘤穿刺活检取材,病理染色观察病理改变：采用流式细胞仪Annexin-V/PI双染法检测,观察肿瘤细胞凋亡率、死亡率。结果A组患者术后体温正常者7例,低度发热者3例、中度发热7例、高度发热13例,B组体温正常16例、低度发热8例、中度发热4例、高度发热2例,χ2检验两组比较有显着性统计学差异,P<0.01。配对t检验显示B组白细胞、血红蛋白术前术后差值明显低于A组,两组比较有显着性统计学差异,P<0.01,B组血小板术前术后差值低于A组,有统计学差异,P<0.05。术后A组白细胞明显高于B组,两组比较有显着性统计学差异,P<0.01；术后A组血小板、血红蛋白要低于术后B组,但两组比较无统计学意义,P>0.05。配对t检验显示B组谷丙转氨酶、谷草转氨酶术前术后差值明显低于A组,两组比较有显着性统计学差异,P<0.01,B组总胆红素指数术前术后差值低于A组,有统计学差异,P<0.05,B组血白蛋白术前术后差值低于A组,但两组间比较无统计学差异,P>0.05。术后A组谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素指数均明显高于B组、血白蛋白明显低于B组,两组比较有显着统计学差异,P<0.05。配对t检验显示B组血尿素氮术前术后差值低于A组,两组比较有统计学差异,P<0.05；B组血肌苷术前术后差值低于A组,但无统计学意义,P>0.05。术后尿素氮、肌苷A组均高于B组,但两组比较无统计学意义,P>0.05。A组手术后碘油沉积率于<50%、50-75%、>75%范围者各为8、12、10例；B组分别为0、12、8例,A、B两组手术后碘油沉积率比较有显着性统计学差异,P<0.05；A组手术后甲胎球蛋白降低率于<50%、>50%范围者各为13、17例,B组分别为5、25例,A、B两组甲胎球蛋白比较有统计学差异,P<0.05(见表5)。A组手术后肿瘤缩小率于<25%、25%-50%、50-75%、>75%者各为23、6、1、0例；B组分别为17、12、1、0,但A、B两组比较无统计学意义,P>0.05。A组手术后6个月复查稳定无复发进展的为12例,复发进展的为18例；B组分别为20、10例,A、B两组手术后6月局控率相比较有统计学差异,P<0.05。A组1,2年生存率80%,43%,中位生存期20.5月。B组1、2年生存率90%,60%,中位生存期22月。外周血T淋巴细胞亚群的结果显示A组单纯经肝动脉化疗栓塞肝癌患者,手术后一周CD3、CD4及CD4/CD8升高,CD8降低,手术前后CD4及CD4/CD8差异有显着性(P<0.05),CD3、及CD8则无统计学差异；B组联合肿瘤间质治疗后,其外周血T淋巴细胞较A组变化更为明显,手术前后CD3、CD4及CD4/CD8升高,CD8降低,手术前后具有非常显着性统计学差异(P<0.01),且A、B两组术后比较,除CD3外统计学亦有显着性差异(P<0.05)。免疫球蛋白和补体检测结果,A组术后免疫球蛋白和补体有所升高,以IgG、IgA、C4升高明显,手术前后有显着性统计学差异,(P<0.05),但IgM、C3手术前后无显着性统计学差异(P>0.05)；B组手术前后仅IgG有所升高,具有显着性统计学差异(P<0.01),IgA、IgM、C3、C4无显着性统计学差异(P>0.05),B组IgG、IgM手术前后差值较A组升高,有显着性统计学差异(P<0.05), IgA、C3、C4无显着性统计学差异(P>0.05)。A组瘤灶病理以大量肿瘤细胞凝固性坏死改变为主,B组则可见大量肿瘤细胞脂肪样变性坏死。A、B两组患者正常肝脏组织流式细胞仪Annexin V/PI双染法凋亡率相比较无统计学意义；两组正常肝脏组织的坏死率比较也无统计学意义；B组患者肿瘤组织凋亡率显着高于A组,两组相比较有统计学差异,P<0.05；A组肿瘤边缘组织死亡率显着高于B组,两组死亡率比较有显着性统计学差异,P<0.01。结论TACE联合肿瘤间质注射碘油化疗药物治疗肝癌,可以显着提高瘤灶碘油沉积率,提高肿瘤局控率,降低TACE术后残留瘤灶复发率,延长患者生存期,减轻介入术后不良反应。单纯TACE治疗肝癌增强患者细胞免疫功能,对体液免疫影响较小。联合瘤内碘油化疗药物乳剂注射肿瘤间质治疗的方法可以更大程度改善患者细胞免疫和体液免疫功能。经动脉化疗栓塞诱导大量癌细胞进入凋亡,是TACE联合瘤内药物注射碘油化疗药物肿瘤间质治疗肝癌的重要机制,该治疗模式可以促进肝癌细胞凋亡,对于进一步提高肝癌的疗效具有积极的意义,而其所引致的急性凝固性坏死改变、大量急性肿瘤溶解坏死等不良反应较少,因此是一种相对安全、稳妥、有效、和具有前景的肝癌治疗模式。
参考文献：
[1]. 经皮盐酸注射疗法对肿瘤的消融作用[D]. 刘赞. 河北医科大学. 2003
[2]. 肝癌化学消融的技术要点[C]. 冯威健. 中国(第七届)肿瘤微创治疗学术大会暨世界影像导引下肿瘤微创治疗学会成立筹备大会论文汇编. 2011
[3]. 肝癌化学消融的技术要点[C]. 冯威健. 第二届亚太肿瘤介入大会第十二届中国肿瘤介入大会暨介入放射学新技术推广和诊疗规范普及大会会议汇编. 2011
[4]. CT介导下经皮盐酸注射疗法原位灭活原发性肝癌的临床研究[J]. 冯威健, 韩素红, 刘赞, 周蕾, 赵艳杰. 临床肿瘤学杂志. 2007
[5]. CT引导下盐酸溶液化学消融实验研究[D]. 马旭阳. 中国人民解放军医学院. 2012
[6]. 低浓度氢氧化钠对兔肝VX2肿瘤消融的实验研究[D]. 贾玉柱. 浙江大学. 2012
[7]. 兔移植性VX2肝肿瘤局部消融治疗的实验研究[D]. 欧阳祖彬. 重庆医科大学. 2003
[8]. 氢氧化钠溶液、盐酸和无水酒精肝内注射对肝组织作用的动物实验研究[D]. 蒋天安. 浙江大学. 2004
[9]. 氩氦刀联合中药治疗肺癌的临床研究[D]. 刘传波. 北京中医药大学. 2008
[10]. TACE联合肿瘤间质注射碘油化疗药物治疗肝癌的临床研究[D]. 全毅. 南方医科大学. 2010
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