一、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤局部治疗的长期结果（论文文献综述）
蒋顺[1]（2021）在《胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤研究及治疗新进展》文中认为胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤为目前临床中十分少见的胃恶性肿瘤之一,因其发病率低,故此方面的研究较少。文章从胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的研究现状（病因、好发部位与组织学表现、生长方式及扩散、临床特征、诊断）、治疗新进展两方面,对现有研究成果进行梳理,为今后胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的治疗提供参考。
白志敏[2]（2021）在《原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤和甲状腺淋巴瘤的临床预后及发病机制的生物信息学分析的研究》文中认为目的:原发性结外非霍奇金淋巴瘤（EN-NHL）是一组涉及许多器官的异质性恶性肿瘤,其在肿瘤部位、自然病史、生物学表达、预后因素及治疗选择方面存在显着差异。胃肠道是EN-NHL最常见的累及部位,以胃部累及多见,其次是小肠及回盲部。原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤（PG-DLBCL）是影响胃肠道最常见的淋巴瘤类型,占39-58%。尽管PG-DLBCL早期预后良好,但仍有小部分有复发风险,预后较差,需要积极的治疗,包括化疗、干细胞移植等。在免疫肿瘤学的时代,PG-DLBCL的预后和预测指标备受关注。已有研究报道幽门螺旋杆菌阴性、较晚的Lugano分期以及血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高为PG-DLBCL的不良预后因素。PG-DLBCL的整体预后依赖于肿瘤特征和宿主相关因素,因此需要广泛的探究其他预后因素,如宿主免疫状态及分子标志物等。甲状腺是原发性NHL最常见的内分泌器官,但原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）仅占EN-NHL的1-2%。自身免疫性甲状腺炎被认为是原发甲状腺淋巴瘤的危险因素。在桥本氏甲状腺炎（HT）患者中,罹患PTL的风险是无甲状腺炎患者的40-80倍。早期诊断有助于PTL的更好的治疗,并且确保在不需要根治性手术的情况下提高治疗的成功率。PTL的治疗选择建立在组织病理分型、分级和疾病分期的基础上,目前有效的治疗有全身化疗（包括生物制剂）和局部放疗。本研究首先分别对原发于胃及甲状腺的EN-NHL患者（PG-DLBCL和PTL）临床特征进行统计分析,探索PG-DLBCL和PTL的预后因素;然后利用生物信息学分析,挖掘PTL致病过程中的诊断性生物标记物,为PTL的早期诊断及靶点治疗提供依据。方法:1、采集2012年1月至2017年12月间山西省肿瘤医院血液科住院的72例PG-DLBCL初发患者的详细临床资料,所有病例均进行电话随访。2、免疫组化的方法检测72例PG-DLBCL的CD10、Bcl-2、Bcl-6、MUM1、Ki67的表达情况。3、流式细胞仪检测72例PG-DLBCL患者的淋巴细胞亚群。4、多种统计学方法确定影响PG-DLBCL生存的独立预后因素。5、回顾性分析2010年1月至2018年12月山西省肿瘤医院所收治的39例PTL患者的临床信息,并对PTL患者的临床指标进行生存分析。6、GEO数据库下载微阵列数据集,应用GEO2R筛选DLBCL与HT的DEGs。7、应用Web Gestalt数据库对DEGs进行GO功能及KEGG途径的富集分析。8、PPI网络构建及Hub基因的确定。9、应用GEPIA在线工具分析Hub基因的表达情况并进行生存评估。结果:1、PG-DLBCL的临床特征:72例PG-DLBCL患者中,男38例（53%）,女34例,发病年龄18-83岁,中位年龄54岁。诊断时病变部位胃窦部31例（43%）,胃体部38例（53%）,胃底3例（4%）;外周血淋巴细胞<1.0*109/L 18例（26%）,低白蛋白33例（46%）,CD4/CD8<1 38例（58%）,β2微球蛋白（β2-MG）升高者19例（26%）,乳酸脱氢酶（LDH）升高者20例（28%）,Lugano分期II2～IV 39例（54%）,IPI高-中/高危组20例（28%）。2、病理形态学及免疫表型特征:根据Hans分型,生发中心B细胞（GCB）型22例（30%）,非生发中心B细胞（non-GCB）型35例（49%）,免疫组织化学显示CD20在淋巴瘤组织中均有表达,而CD10、Bcl-6、Bcl-2和MUM1的阳性表达率分别为32%（18/56）、74%（34/46）、65%（17/26）和66%（35/53）,增殖指数Ki67>70%者57例（80%）。免疫表型的生存分析显示,CD10、Bcl-6和MUM1在随后的OS中的表达没有统计学意义。3、淋巴细胞免疫表型:采集PG-DLBCL患者初诊时的静脉血5ml,应用Multi TEST IMK试剂盒经流式细胞仪检测外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞数量和CD4/CD8<1 38例（58%）。4、PG-DLBCL患者的预后单因素及多因素分析:单因素分析,以α=0.05水准,与较差生存相关的预后因素有升高的乳酸脱氢酶水平、IPI评分≥3分、β2-MG水平升高以及CD4/CD8<1。多因素分析与预后不良相关的因素为CD4/CD8<1。5、PTL患者的临床特征及预后分析:39例PTL患者以女性为主,占82%,发病年龄31-82岁,中位年龄59岁。中位随访时间49个月（7～134个月）。所有PTL患者均诊断为DLBCL,无粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。Lugano分期III～IV 11例（28%）,IPI评分≥3分5例（13%）,根据Hans分型,non-GCB 16例（53%）,血沉（ESR）升高者18例（67%）,LDH升高者25例（64%）,β2-MG升高者13例（33%）,甲状腺功能减退者10例（31%）。单因素分析确定了PTL的预后因素,β2-MG水平升高的PTL患者较β2-MG水平正常的患者的总生存时间减少（P=0.021）;IPI评分≥3分的PTL患者预后较差（P<0.001）。COO分型、ESR水平升高、LDH水平升高和HT状态对不良预后无显着影响。6、通过GEO数据库下载两组微阵列数据集GSE74266及GSE29315,应用GEO2R分析工具筛选出15种DLBCL与HT均上调表达的DEGs。7、应用Web Gestalt数据库对15种均上调表达的DEGs进行GO功能及KEGG途径的富集分析,GO功能分析包括生物学过程（BP）、分子功能（MF）、细胞成分（CC）3个部分;GO BP分析表明,15种上调的DEGs在免疫效应过程,对其他生物的反应,外部生物刺激的反应中都显着富集;GO MF分析中,最显着的富集项为非跨膜蛋白酪氨酸激酶活性;而在GO CC功能分析中,溶酶体、溶解空泡、核小体及核内膜的组成成分最显着富集。此外,DEGs的KEGG途径主要包括移植物抗宿主病、肿瘤的转录失调、胞浆DNA传感通路和急性髓系白血病。8、通过STRING工具构建DEGs的PPI网络,共鉴定出10种Hub基因,包括IL10RA,IL6,STAT3,IL10,IL4,CXCL10,CXCR3,CCL5,GZMB及PRF1。9、应用GEPIA在线工具分析10种Hub基因的表达情况并进行生存分析,其中CXCL10、CXCR3、IL6和IL10在DLBCL中的表达水平明显高于正常组织（P<0.05）,但对DLBCL的预后无显着影响（P>0.05）。结论:1、初诊时的CD4/CD8比值低与PG-DLBCL患者的不良预后有关,代表宿主免疫力CD4/CD8比值优于其他预后因素,可能有助于临床免疫肿瘤治疗患者的选择。2、PTL的临床预后分析显示IPI评分≥3分和高β2-MG水平与PTL的不良预后有关;生物信息学分析表明IL6、IL10、CXCL10和CXCR3基因可能成为HT向PTL转变过程中新的诊断靶点。此外,氧化应激可能通过慢性炎症参与PTL的生成。
赵亚楠[3]（2021）在《NLRP3炎症小体及γδT17/MDSCs在淋巴瘤免疫稳态失衡中的作用及机制研究》文中研究表明第一部分 NLRP3炎症小体介导的免疫抑制在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的作用和机制研究研究背景:弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma,NHL）,占所有NHL的30-35%。利妥昔单抗联合化疗作为一线治疗手段显着提高了疗效,但仍有三分之一以上的患者难治或复发。90%的难治/复发病例不能通过常规挽救化疗和自体干细胞移植得到缓解。免疫疗法近年来在肿瘤治疗领域取得重要进展,例如免疫检查点阻断剂（ICB）、CAR-T疗法等,已在多种实体瘤中取得一定的疗效,但在DLBCL患者中反应欠佳。因此,探索DLBCL发病过程中调节免疫稳态的相关机制,评估高危因素,对于提高DLBCL的治疗效果十分重要。炎症反应是肿瘤发生的关键因素之一。炎症小体可介导炎性细胞因子释放,产生炎症级联反应,促进形成适合肿瘤细胞生长的炎性微环境。NLRP3炎性小体是研究最广泛的炎症小体,外来病原体入侵或体内细胞的损伤和死亡,可招募、组装并激活NLRP3炎症小体,活化caspase-1,切割IL-1β和IL-18前体,产生有活性的IL-1β和IL-18,从而介导机体的免疫应答,促进机体清除病原体和内源性损伤。此外,NLRP3炎症小体在肿瘤的发生发展中起着重要的调节作用。既往研究表明,NLRP3炎症小体在乳腺癌、纤维肉瘤和胃癌等多种恶性肿瘤中发挥促癌作用,并且NLRP3及其效应细胞因子IL-1β和IL-18可促进免疫抑制性肿瘤微环境形成,参与肿瘤的免疫逃逸。因此,NLRP3炎症小体诱导的免疫抑制可能是肿瘤发生的机制之一。本课题组前期研究发现,初诊NHL患者血清中IL-18升高,治疗缓解后降低;且淋巴瘤细胞株中的NLRP3炎症小体可被活化,伴随NLRP3炎症小体相关基因的表达升高。然而,NLRP3炎症小体在DLBCL发病中的作用尚不清楚。肿瘤细胞可通过多种方式抑制机体的抗肿瘤免疫应答,逃逸宿主的免疫监视。免疫检查点是免疫细胞或肿瘤细胞上表达的调节免疫稳态的分子,对防止自身免疫反应过度激活起着重要作用。然而,肿瘤中过度表达的免疫检查点可使机体免疫功能受到抑制,导致肿瘤的免疫逃逸,例如肿瘤细胞表达的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）,与活化T细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合并传递抑制性信号,诱导肿瘤免疫耐受。免疫抑制也是淋巴系统恶性肿瘤发生发展的重要因素之一。研究表明,恶性B淋巴细胞可通过高表达PD-L1逃避免疫监视。另外,肿瘤免疫微环境还存在髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及调节性T细胞（Tregs）等抑制免疫功能的细胞。研究证实,DLBCL中MDSCs可通过IL-10、S100A12及PD-L1介导T细胞功能抑制。近期研究报道,NLRP3炎症小体/IL-1β途径可促进头颈部鳞状细胞癌的肿瘤发生,阻断该途径延缓了肿瘤生长,并伴随着效应T细胞数量的增加和免疫抑制性细胞的减少。鉴于NLRP3炎症小体在肿瘤发生和免疫抑制中的重要作用,我们推测,DLBCL中NLRP3炎症小体异常活化通过介导肿瘤免疫逃逸促进淋巴瘤发生发展。目前,DLBCL中免疫抑制的调节机制尚不明确,对于DLBCL中NLRP3炎症小体的作用及免疫调节机制的深入认识,有助于识别新的生物标志物,逆转免疫抑制状态,并改善DLBCL患者免疫治疗反应。研究目的:本课题拟研究NLRP3炎症小体在DLBCL发病中的作用及其对肿瘤免疫应答的影响,分析其与临床特征和预后的相关性;体内验证NLRP3炎症小体对淋巴瘤小鼠发病的影响;探讨NLRP3炎症小体对T细胞表型和功能的影响及其参与淋巴瘤免疫抑制的作用及机制;探索NLRP3抑制剂对免疫检查点阻断疗法的影响。预期目标的实现,将揭示NLRP3炎症小体介导的免疫失衡在DLBCL发生发展中的作用及机制,为DLBCL提供新的预后标志物和治疗靶点。研究方法:1.收集35例初诊DLBCL肿瘤组织和35例正常淋巴组织（14例扁桃体组织,7例腋窝淋巴结,7例支气管淋巴结和7例胃周淋巴结）,制备微阵列组织芯片。（1）免疫组化染色评估DLBCL肿瘤组织和正常组织中NLRP3炎症小体效应细胞因子（IL-1β、IL-18）的水平,分析NLRP3炎症小体活化与DLBCL临床特征的关系。（2）免疫组化染色检测PD-L1的水平,分析PD-L1的表达与临床特征的关系。（3）分析IL-1β或IL-18表达与PD-L1表达的关系。2.收集初诊、缓解和难治/复发阶段的DLBCL患者外周血标本,同时收集健康对照者及其他类型NHL患者外周血标本,分离外周血单个核细胞（PBMCs）。（1）检测DLBCL患者抗肿瘤免疫应答能力:流式细胞术检测外周血中T细胞和NK细胞比例,检测T细胞和NK细胞表面免疫检查点分子（TIM-3、PD-1、BTLA、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、CD160）的表达,检测T细胞分泌细胞因子能力（IFN-γ、TNF-α）及NK细胞脱颗粒能力（颗粒酶、穿孔素、CD107a）,判断T细胞和NK细胞功能是否受损。分析外周血T细胞表达免疫检查点水平与DLBCL临床特征和预后的关系。（2）流式细胞术检测外周血中MDSCs及其亚群（PMN-MDSCs、M-MDSCs）和Tregs的比例,判断免疫抑制性细胞在DLBCL中是否扩增。（3）实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测NLRP3炎症小体相关基因（IL1B、IL18、NLRP3、ASC、CASP1、NFKB1）在PBMCs中的表达,比较DLBCL患者和健康对照中的表达差异。3.体外培养DLBCL细胞株（OCI-LY3、RC和DB）,对细胞株进行不同处理:①对照组:PBS处理;②活化组:利用脂多糖（LPS）和三磷酸腺苷（ATP）活化NLRP3炎症小体;③抑制组:在加入LPS和ATP同时,利用NLRP3抑制剂MCC950抑制NLRP3炎症小体活化。（1）提取不同处理组细胞的总蛋白,Western Blot方法验证各组DLBCL细胞株NLRP3炎症小体活化状态。（2）将不同处理组的OCI-LY3和RC细胞株分别与健康志愿者的PBMCs进行间接共培养,分别共培养3、7、10天后,收集共培养体系的PBMCs,进行流式细胞术检测,分析T细胞的比例和表型。4.NLRP3炎症小体介导淋巴瘤免疫失衡的体内研究:（1）A20淋巴瘤小鼠模型构建:体外培养小鼠淋巴瘤细胞株A20细胞,接种于4周龄雌性BALB/c小鼠前肢背部皮下,设置:①对照组:腹腔注射无菌PBS;②NLRP3抑制组:腹腔注射MCC950阻断NLRP3炎症小体活化。比较两组小鼠淋巴瘤生长情况,分析阻断NLRP3炎症小体活化对小鼠淋巴瘤生长的影响。（2）ELISA检测淋巴瘤小鼠肿瘤匀浆和血浆中IL-1β和IL-18的水平,Western Blot检测小鼠肿瘤和脾脏中NLRP3炎症小体相关蛋白的表达,评估体内应用MCC950是否能抑制小鼠NLRP3炎症小体活化。（3）WesternBlot检测小鼠肿瘤组织PD-L1及相关信号通路分子的表达,分析抑制NLRP3炎症小体对PD-L1表达及相关信号通路的影响。（4）淋巴瘤小鼠抗肿瘤免疫应答检测:分离对照组和NLRP3抑制组小鼠PBMCs、脾细胞、腋窝/腹股沟淋巴结细胞和肿瘤细胞,流式细胞术检测不同部位T细胞表面PD-1和TIM-3的表达,T细胞比例及其产生IFN-γ、TNF-α和Granzyme B的能力,以及免疫抑制性细胞MDSCs、TAMs和Tregs的比例,分析阻断NLRP3炎症小体活化后荷瘤小鼠体内免疫应答的变化。（5）对A20淋巴瘤小鼠分别注射anti-IL-1β和anti-IL-18抗体,观察抑制IL-1β和IL-18活性对小鼠淋巴瘤生长的作用。流式检测小鼠外周血、脾脏、淋巴结和肿瘤等部位T细胞比例及其表面PD-1、TIM-3的表达,以及MDSCs、TAMs和Tregs的比例,分析阻断IL-1β和IL-18活性对淋巴瘤小鼠免疫应答的影响。Western Blot检测小鼠肿瘤组织PD-L1及相关信号通路分子的表达,分析阻断IL-1 β和IL-18活性对PD-L1表达的影响。（6）对A20淋巴瘤小鼠分别注射PD-L1抗体、NLRP3抑制剂MCC950,观测对小鼠淋巴瘤生长的抑制作用,分组如下:①PD-L1抗体组:腹腔注射抗小鼠PD-L1抗体;②NLRP3抑制组:腹腔注射MCC950;③联合组:腹腔注射MCC950和PD-L1抗体;④对照组:腹腔注射等量IgG。比较各组小鼠抗肿瘤免疫应答的差异:流式检测外周血、脾脏、淋巴结和肿瘤中T细胞的比例、表型和功能,以及免疫抑制性细胞的比例变化,分析NLRP3抑制剂和PD-L1抗体之间的相互作用。5.统计分析:使用SPSS 21和GraphPad Prism 7软件对数据进行分析。数据表示为平均值±标准差或中位数±数据范围或四分位数间距。所用数据为三次独立重复实验的结果。利用Student t检验和Mann-Whitney U检验评估P值,用Pearson相关系数检验相关性,P值小于0.05表示差异具有统计学意义。研究结果:1.IL-18在DLBCL肿瘤组织中显着升高且与PD-L1表达呈正相关。（1）组织芯片染色结果显示,DLBCL肿瘤组织IL-18表达水平明显升高,且与生发中心型DLBCL（GCB-DLBCL）相比,非GCB型（non-GCB）DLBCL具有更高水平的IL-18。进一步亚组分析发现,IL-18和IL-1β在CD10（-）和MUM1（+）的患者中表达水平更高。（2）组织芯片染色结果显示,DLBCL肿瘤组织PD-L1表达水平较正常淋巴组织明显上调,且PD-L1表达与DLBCL生存不良的独立预测因子Ki-67表达成正相关。而且,肿瘤微环境中PD-L1与IL-18的表达水平成正相关。（3）RT-qPCR结果显示,与健康对照相比,DLBCL患者PBMCs中的IL1B和IL18基因表达明显上调。2.流式细胞术检测发现,DLBCL患者抗肿瘤免疫应答受到抑制。（1）流式检测T细胞和NK细胞产生细胞因子水平,发现:与健康对照相比,DLBCL初诊患者外周血CD3+T细胞分泌TNF-α和IFN-γ的水平明显减少,NK细胞（CD3-CD56+）比例显着降低,NK细胞产生穿孔素和颗粒酶的水平明显下降。（2）流式检测免疫检查点分子表达,发现:与健康对照相比,DLBCL初诊患者外周血中T细胞表面PD-1和TIM-3的阳性率明显上升,NK细胞表面TIM-3和BTLA的表达明显升高。进一步分析患者临床资料发现,PD-1+T细胞比例与血清乳酸脱氢酶（LDH）水平呈正相关。而且,T细胞表达PD-1和TIM-3水平与淋巴瘤Ann Arbor分期和国际预后指数（IPI）有关,Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期的DLBCL患者较Ⅰ/Ⅱ期的患者外周血中PD-1+T细胞和TIM-3+T细胞比例明显升高,IPI≥3分的患者较IPI0-2分的患者PD-1+T细胞和TIM-3+T细胞比例明显升高,提示DLBCL患者T细胞表面PD-1和TIM-3表达的增多与不良预后相关。（3）流式检测免疫抑制性细胞比例,发现:与健康对照相比,DLBCL初诊患者外周血中MDSCs和Tregs细胞的比例明显增高,而治疗后缓解的DLBCL患者Tregs比例较初诊患者明显下降,难治/复发DLBCL患者Tregs比例较缓解患者明显升高。3.体外实验证实,DLBCL细胞株的NLRP3炎症小体可被活化并影响PD-L1表达。（1）WesternBlot结果显示:与对照组相比,LPS和ATP处理后,OCI-LY3、RC和DB细胞的蛋白裂解产物中,IL-1β（p17）和PD-L1蛋白水平明显升高;MCC950处理后,OCI-LY3、RC和DB细胞的蛋白裂解产物中,IL-1β（p17）和PD-L1表达明显下调。（2）体外活化或抑制RC或OCI-LY3细胞的NLRP3炎症小体,并与PBMCs共培养,流式结果显示:共培养7天后,RC细胞和OCI-LY3细胞的共培养体系中,NLRP3炎症小体活化组的CD8+T细胞比例均较对照组显着降低,而NLRP3炎症小体抑制组的CD8+T细胞比例较活化组显着升高。4.体内实验证实,MCC950体内阻断NLRP3炎症小体活化可抑制淋巴瘤生长,降低PD-L1表达。（1）我们通过向BALB/c小鼠皮下注射同系A20淋巴瘤细胞株建立了小鼠淋巴瘤模型,接种后7天左右,小鼠右侧斜肋部皮下出现肉眼可见的肿瘤,接种后14天左右,小鼠肿瘤负荷明显增加。至观察终点处死小鼠,ELISA结果显示,肿瘤组织匀浆中IL-1β和IL-18水平明显升高。（2）Western Blot结果证实:腹腔注射MCC950使小鼠肿瘤和脾脏中NLRP3炎症小体效应产物IL-1β和IL-18水平显着降低,并且显着下调淋巴瘤小鼠模型肿瘤中的PD-L1和磷酸化STAT3（pSTAT3）的蛋白水平。（3）分析NLRP3炎症小体与小鼠淋巴瘤生长的关系,发现观察终点时,NLRP3抑制组淋巴瘤小鼠的肿瘤体积和肿瘤重量明显低于对照组。5.流式结果显示,MCC950体内阻断NLRP3炎症小体活化可提高淋巴瘤小鼠的T细胞比例及其产生TNF-α的水平,减少PD-1+或TIM-3+T细胞比例,降低免疫抑制性细胞的水平。（1）与对照组相比,NLRP3抑制组小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞明显增多,脾脏CD3+、CD4+、CD8+T细胞比例明显升高,脾脏CD3+T细胞产生TNF-α的水平明显增加,而分泌IFN-γ的水平下降。（2）与对照组相比,NLRP3抑制组小鼠脾脏和淋巴结中CD3+T细胞表达PD-1和TIM-3的比例显着降低。（3）与对照组相比,NLRP3抑制组MDSCs和TAMs比例在小鼠肿瘤、外周血、脾脏中显着降低,Tregs细胞比例在肿瘤和脾脏中显着降低。6.体内中和IL-18可抑制淋巴瘤生长,降低免疫抑制性细胞比例。（1）将淋巴瘤小鼠分别注射IL-1β或IL-18中和抗体,发现观察终点时,anti-IL-1β组和anti-IL-18组小鼠淋巴瘤大小均显着低于对照组。（2）流式结果显示:与对照组相比,anti-IL-18组小鼠肿瘤、外周血和淋巴结中CD8+T细胞比例均显着增加;anti-IL-1β组小鼠淋巴结中CD8+T细胞比例增加,而外周血中CD8+T细胞比例降低。（3）流式检测T细胞表面PD-1和TIM-3的表达,结果显示:anti-IL-18组小鼠外周血和淋巴结中CD8+T细胞表达PD-1降低,肿瘤、外周血和脾脏中CD4+T细胞表达PD-1的比例降低,且肿瘤浸润T细胞表达TIM-3降低;而anti-IL-1β组小鼠T细胞表达PD-1百分比无明显变化,肿瘤T细胞表面TIM-3表达升高。（4）流式检测免疫抑制性细胞的比例,发现:anti-IL-18小鼠外周血MDSCs和TAMs比例均明显低于对照组,且anti-IL-18组小鼠肿瘤和脾脏的Tregs比例较对照鼠显着降低;anti-IL-1 β组小鼠外周血MDSCs和TAMs也明显低于对照组,而Tregs比例无明显改变。（5）Western Blot检测小鼠肿瘤组织PD-L1及相关信号通路分子的表达,发现anti-IL-18和anti-IL-1β组小鼠肿瘤组织中PD-L1和pSTAT3蛋白表达水平均较对照显着降低。7.NLRP3炎症小体抑制剂和PD-L1抗体对于抑制淋巴瘤生长具有拮抗作用。（1）在本研究中,我们分别用MCC950、anti-PD-L1抗体单一处理或MCC950联合anti-PD-L1抗体处理淋巴瘤小鼠模型,观察对小鼠淋巴瘤生长的影响,结果显示,单用MCC950或anti-PD-L1抗体均能减小淋巴瘤小鼠的肿瘤负荷,而联用MCC950和anti-PD-L 1抗体降低了肿瘤抑制效果。（2）流式分析发现,与对照相比,anti-PD-L1抗体能显着提高肿瘤浸润性CD8+T细胞和总T细胞的比例,并增加脾脏CD8+T细胞IFN-γ和TNF-α产生;而联合MCC950后,肿瘤CD8+T细胞比例及脾脏CD8+T细胞产生IFN-γ和TNF-α的水平明显低于单用anti-PD-L1组。以上结果说明,NLRP3抑制剂会破坏由PD-L1抗体提高的CD8+T细胞比例和产生细胞因子能力。（3）流式分析发现,anti-PD-L1组小鼠脾脏和淋巴结中PD-1+T细胞比例明显高于对照组和MCC950组,而联合组小鼠的脾脏和淋巴结中PD-1+T细胞的百分比也明显高于单用MCC950组。此外,与MCC950组相比,anti-PD-L1组肿瘤浸润的MDSCs和TAMs的百分比均显着提高,而且联合用药组小鼠肿瘤中的MDSCs和TAMs比例也明显高于单用MCC950组。可见,PD-L1抗体在一定程度上破坏了由NLRP3抑制剂降低的免疫抑制因素。结论:1.DLBCL患者中NLRP3炎症小体异常活化,肿瘤组织中效应细胞因子IL-18表达上调,且与共抑制配体PD-L1表达成正相关。2.DLBCL患者体内抗肿瘤免疫应答受到抑制,肿瘤微环境中PD-L1表达增加,外周免疫抑制性细胞群体MDSCs、TAMs和Tregs明显扩增,T细胞表达PD-1和TIM-3增加,与DLBCL不良预后相关。3.阻断NLRP3炎症小体活化可显着抑制小鼠淋巴瘤进展,增强抗肿瘤免疫应答,降低免疫抑制性细胞数量。而且,NLRP3炎症小体主要通过效应因子IL-18介导淋巴瘤中免疫应答的调节。4.A20淋巴瘤小鼠模型体内阻断NLRP3炎症小体活化可拮抗PD-L1抗体对肿瘤的抑制作用。第二部分 γδT17和MDSCs在胃MALT淋巴瘤微环境免疫稳态失衡中的作用及机制研究研究背景胃粘膜相关淋巴组织（Mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤的发生发展与幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori,HP）感染导致的胃粘膜区域免疫稳态失衡密切相关。胃MALT淋巴瘤是慢性炎症转化为肿瘤的典型疾病类型。胃粘膜局部微环境中大量免疫细胞浸润、细胞因子产生等导致的免疫稳态失衡,在胃MALT淋巴瘤的发生发展中起重要作用,因此探究其潜在的免疫调节机制对于明确炎症-肿瘤转化的机制意义重大。髓系来源的抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）由处于早期分化阶段的髓系细胞组成。生理状态下MDSCs处于静息状态,缺乏免疫抑制活性。在各种病理状态下,MDSCs被募集到淋巴器官或肿瘤组织中,通过细胞间接触或可溶性细胞因子的作用,产生广泛的免疫抑制作用。MDSCs主要通过抑制T细胞、NK细胞功能介导肿瘤免疫耐受。研究发现,MDSCs中高活性的精氨酸酶1（Arginase 1,Arg-1）消耗TCR合成的原料L-精氨酸,并抑制细胞周期相关蛋白Cyclin D3、CDK4的表达,导致T细胞增殖阻滞。MDSCs通过诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase,iNOS）产生一氧化氮,诱导T细胞凋亡。除此之外,MDSCs还能通过促进调节性T细胞（Tregs）聚集发挥免疫抑制作用。由此可见,MDSCs在肿瘤免疫耐受中扮演重要角色。胃粘膜免疫是机体整个免疫网络的重要组成部分,具有独特的结构和功能,其中γδT细胞的富集是胃粘膜区域免疫的重要特性。γδT细胞在胃肠道粘膜中含量丰富,对于维持胃粘膜微环境稳态、抵御外来微生物入侵及调节获得性免疫应答起重要作用。yδT细胞可分泌多种细胞因子,按功能不同可划分为分泌IFN-y的γδT1和分泌IL-17的γδT17,其中的T17的作用日益受到重视。γδT17在纤维肉瘤、皮肤癌、结肠癌、卵巢癌等多种肿瘤的微环境中大量浸润,通过促进血管生成、肿瘤侵袭以及诱导免疫耐受等发挥促癌作用。研究表明,HP感染相关的慢性胃炎可引起γδT细胞大量活化18,而且在胃MALT淋巴瘤微环境中存在IL-17的高表达19,20。然而,关于γδT17在胃MALT淋巴瘤中的作用尚不清楚,有待于进一步研究。近年研究显示,γδT17可通过募集和激活MDSCs来介导结直肠癌和肝细胞癌肿瘤微环境中的免疫耐受。在结肠癌微环境中,IL-23诱导γδT17细胞极化,分泌IL-17、IL-8、TNF-α和GM-CSF等细胞因子,招募并激活MDSCs。在肝癌微环境中,活化的γδT17产生大量IL-17,可促使肿瘤细胞分泌CXCL5,进而招募MDSCs;同时,MDSCs通过分泌IL-23和IL-1β促进γδT17极化,形成正反馈环路,进一步介导肿瘤免疫耐受。由此我们推测,HP感染引起胃粘膜局部慢性炎症,微环境免疫稳态失衡,γδT17被激活,通过分泌IL-17等细胞因子,募集MDSCs,介导肿瘤细胞免疫逃逸,参与胃MALT淋巴瘤发生发展。研究目的本项目拟以胃MALT淋巴瘤区域免疫微环境为切入点,研究γδT17、MDSCs及相关细胞因子在胃MALT淋巴瘤免疫失衡中的关键作用,探索胃MALT淋巴瘤从炎症向肿瘤转化过程中的免疫调节机制。研究方法1.利用H.felis给BALB/c小鼠灌胃,构建小鼠胃MALT淋巴瘤模型,利用快速尿素酶实验和PCR方法检测细菌定植情况,利用H&E染色和免疫组化鉴定小鼠胃粘膜病理特征,动态监测小鼠胃组织成瘤情况。2.H.felis感染后不同时间点（8、11、14、19月）分离小鼠的外周血、脾脏及胃组织,流式细胞术检测MDSCs在胃MALT淋巴瘤小鼠模型和对照鼠中的比例。制备小鼠胃组织的石蜡切片,利用免疫荧光和免疫组化检测胃局部MDSCs（Gr-1+CD 11 b+）的数量及其产生Arg-1和iNOS的水平。3.在胃MALT淋巴瘤小鼠模型发病过程中,利用ELISA和RT-qPCR检测胃组织IL-17蛋白水平和Il17a基因表达的变化,通过流式细胞术分析产生IL-17的三种主要细胞γδT17（TCRγδ+IL-17+）、Th17（CD4+IL-17+）和Tc17（CD8+IL-17+）的比例变化,比较γδT17细胞水平在胃MALT淋巴瘤小鼠模型和对照鼠之间的差异,以及随H.felis感染时间延长的变化趋势。4.比较胃MALT淋巴瘤小鼠模型和对照鼠胃局部细胞因子和趋化因子的差异:RT-qPCR检测Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）、细胞因子及趋化因子的表达,ELISA检测IL-1β、IL-23等细胞因子的表达和水平,Western Blot检测NLRP3炎症小体是否在H.felis感染鼠胃组织活化,分析差异表达的细胞因子或趋化因子在胃MALT淋巴瘤小鼠发病中的作用。5.收集胃MALT淋巴瘤初诊患者和健康对照者的外周血标本,并制备胃MALT淋巴瘤组织和正常胃组织的石蜡组织切片。流式细胞术检测外周血中MDSCs（CD45+Lin-CD33+HLA-DR-CD11b+）、Tregs（CD4+CD25+Foxp3+）、γδT17（TCRγδ+IL-17+）、Th17（CD4+IL-17+）和Tc17（CD8+IL-17+）的比例,比较胃MALT淋巴瘤患者和健康志愿者之间的差异。免疫荧光检测MD S C s（CD33+CD11b+）和γδT17（TCRγδ+IL-17+）在胃MALT淋巴瘤肿瘤组织中的浸润,免疫组化检测Arg-1、iNOS、IL-1β和IL-23的表达。6.统计分析:本研究数据以平均数±标准差或中位数±四分位数间距表示,用Student t检验或Mann-Whitney检验评估,使用 SPSS 21 和GraphPad Prism 7对数据进行分析。P值小于0.05差异具有统计学意义。结果1.胃MALT淋巴瘤小鼠模型鉴定:H&E染色结果显示,从灌胃后8个月开始,H.felis感染鼠胃黏膜出现以淋巴细胞聚集为主的淋巴滤泡,且随感染时间延长,H.felis感染鼠胃黏膜的病理损害逐渐加剧;感染后14个月,淋巴细胞明显破坏粘膜肌层,甚至粘膜全层,形成淋巴上皮损害（LEL）,这是胃MALT淋巴瘤的典型特征。免疫组化证实,H.felis感染鼠胃黏膜聚集的淋巴组织主要由CD20+的B淋巴细胞组成。以上结果证实,长期的H.felis感染会导致BALB/c小鼠胃黏膜病理损害,先后出现炎症、淋巴组织增生、淋巴滤泡形成和LEL,此病程演变与人的胃MALT淋巴瘤的形成过程高度一致。2.胃MALT淋巴瘤小鼠胃粘膜区域免疫微环境中MDSCs浸润增多。流式结果显示,H.felis感染早期胃部病变较轻时,感染鼠外周血中MDSCs的比例较对照鼠无明显变化;H.felis感染中后期,胃MALT淋巴瘤小鼠模型的外周血中MDSCs的比例较对照鼠明显升高。免疫荧光和免疫组化证实,与对照鼠相比,Gr-1+CD11b+的MDSCs在胃MALT淋巴瘤小鼠模型的胃组织浸润显着增多,而且胃组织局部的Arg-1分泌明显增多。3.胃MALT淋巴瘤小鼠胃粘膜区域免疫微环境中γδT17大量聚集。RT-qRCR和ELISA结果显示,H.felis感染鼠胃组织IL-17在mRNA和蛋白水平均显着高于对照鼠。同时,免疫组化也证实了 IL-17在胃MALT淋巴瘤小鼠模型淋巴滤泡形成部位的高表达。流式数据显示:与对照鼠相比,H.felis感染后8个月小鼠脾脏γδT细胞的比例明显升高,而CD4+T和CD8+T细胞比例无明显差异;而且,胃MALT淋巴瘤小鼠的脾脏中γδT17在产生IL-17的T淋巴细胞中的比例显着升高,而Th17和Tc17比例在两组小鼠之间无明显变化,提示γδT17是胃MALT淋巴瘤发展过程中调节免疫稳态的主要细胞群体。进一步研究发现,γδT17的比例随着H.felis感染时间的延长逐渐升高,提示的T17与疾病进展的相关性。4.胃MALT淋巴瘤小鼠胃粘膜病变部位参与γδT17极化和募集的细胞因子和趋化因子表达增加。RT-qPCR结果显示,与对照鼠相比,Tlr2、Tlr7和Tlr9基因在H.felis感染后的小鼠胃组织中表达明显升高。Western Blot结果显示,NLRP3炎症小体的活化产物cleaved caspase-1的蛋白水平在H.felis感染后的小鼠胃组织明显增加。ELISA评估小鼠胃组织匀浆中细胞因子的水平,发现与对照鼠相比,IL-1β和IL-23在胃MALT淋巴瘤小鼠模型的胃组织中显着升高。同时RT-qPCR检测发现,Ccr6和Ccl20在胃MALT淋巴瘤小鼠模型胃组织的表达显着高于对照鼠。5.胃MALT淋巴瘤临床标本检测结果:流式检测发现,与健康志愿者相比,胃MALT淋巴瘤患者外周血中MDSCs和Tregs的比例显着升高。免疫荧光和免疫组化证明,胃MALT淋巴瘤患者肿瘤组织中MDSCs和γδT17细胞水平较正常胃组织显着升高,且Arg-1和iNOS在肿瘤微环境中的表达显着上调,同时细胞因子IL-1β和IL-23的表达明显上调。结论1.持续性的H.felis感染可导致小鼠胃组织从胃炎进展到胃MALT淋巴瘤,病理发病过程与人胃MALT淋巴瘤的发生发展高度相似。2.MDSCs在H.felis感染小鼠胃部病变组织和胃MALT淋巴瘤患者肿瘤组织中大量浸润,参与炎症向淋巴瘤的转化。3.胃MALT淋巴瘤小鼠模型胃部病变和胃MALT淋巴瘤患者肿瘤组织中,IL-17分泌增多,γδT17大量聚集,IL-1β、IL-23的激活和CCL20-CCR6的趋化作用可能参与γδT17在病变部位的浸润。γδT17随感染时间延长逐渐增多,可能通过募集MDSCs参与胃MALT淋巴瘤的进展。总之,胃局部免疫稳态失衡是胃MALT淋巴瘤发生发展的重要因素。
王孟可[4]（2021）在《原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的临床诊疗研究》文中研究表明目的探究原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床特点和影响预后的因素,为原发性胃DLBCL规范化诊疗提供参考依据。方法收集2013年1月至2018年1月就诊于安徽医科大学第一附属医院的原发性胃DLBCL病例（共纳入61例）,全部患者均由病理明确诊断。统计患者的性别、确诊的年龄等基本情况、临床表现及术后病理等资料,并通过患者门诊复查、电话随访和信函调查等方式获得随访资料,利用统计软件进行分析。结果在本研究中,共计纳入61位患者,中位年龄62岁（37岁-78岁）,男女比例为男（36例）:女（25例）:1.44:1。临床表现无特异性,其主要临床表现为腹胀（47例）占77.0%,腹痛（42例）占68.9%,纳差（13例）占21.3%,呕血（5例）占8.2%,黑便（4例）占6.6%,大部分患者就诊时可合并多个主诉。常用的辅助检查包括超声内镜、消化内镜和CT检查和X线消化道造影,其阳性确诊率分别为100%（4/4）,72.1%（44/61）,24.6%（15/61）,15.0%（3/20）。免疫组化显示Ki-67阳性指数为40%-90%,有31例>50%,Bcl-2的阳性表达率为52.5%。61例患者手术切除的原发肿瘤平均直径为7.26cm,其中<5cm者、≥5cm者各为15例、46例。病灶浸润粘膜层23例,肌层16例,全层或浆膜外22例。共39例诊断为IE期+IIE期,共22诊断例IIIE期+IVE期。61例原发性胃DLBCL患者的平均生存时间是（55.65±2.753）个月,中位生存时间是（63.00±0.879）个月,1年、2年和3年生存率分别为86.4%、82.0%和65.4%。患者的年龄、临床分期、白蛋白水平影响患者预后（p<0.05）,且白蛋白水平是独立预后影响因素（p<0.05）。结论原发性胃DLBCL是一种特殊类型胃恶性肿瘤,发病率低,但发病率和确诊率逐年上升,多见于老年男性,缺乏特异性的临床表现;原发性胃DLBCL是一种异质性疾病,不同的亚型可引起不同的临床表现、治疗效果;患者的年龄、临床分期、白蛋白水平影响原发性胃DLBCL患者预后;白蛋白水平是影响原发性胃DLBCL患者预后的独立影响因素。
杨丽[5]（2020）在《PPI预防胃ESD术后出血疗效的多中心随机对照研究与肠道NK/T淋巴瘤特点》文中研究指明背景:内镜粘膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection,ESD）是早期胃癌、胃腺瘤等胃粘膜病变内镜下治疗的标准方法,出血是其术后最为常见的并发症之一。ESD术后出血的发生率约为0.6%-26.9%,大部分ESD术后出血发生在术后24小时。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）被指南推荐用于减少ESD术后出血,但PPI的最佳治疗方法尚无标准方案。目前ESD术后出血的治疗方案主要参照消化性溃疡出血的治疗方案。指南推荐对高出血风险消化性溃疡,采用大剂量、持续输注PPI（80mg+8mg/h）进行治疗。但ESD术后形成的人工溃疡与消化性溃疡存在较大差异。首先,消化性溃疡大部分和高酸状态相关;而人工溃疡是ESD术后产生的医源性溃疡,ESD主要用于治疗早期胃癌,而早期胃癌常伴有重度萎缩性胃炎,多为低酸状态。其次是两者患者年龄不一样,消化性溃疡好发于中青年人;而胃早癌ESD术后人工溃疡以高龄患者居多。第三是消化性溃疡可以穿透整个胃壁,损伤的血管可为穿透肌层的大血管;而ESD术后人工溃疡出血通常来自于粘膜层或粘膜下层的血管,很少穿透至固有肌层,在这种环境下的止血通常是比较容易的。第四,人工溃疡创面是通过内镜医师术中反复电凝止血处理的,出现喷射性出血、活动性渗血以及血管残端等活动性出血的机会较消化性溃疡明显减少。因此我们认为ESD术后人工溃疡,发生大出血的风险相对较低,且溃疡更容易愈合。ESD术后如何应用PPI,目前没有明确证据。仅有2篇来自韩国的单中心随机对照试验,两个研究都是在ESD术前开始应用泮托拉唑进行治疗,两个试验均没有明确定义ESD术后出血的随访时间,二次内镜检查时间均在ESD术后第二天进行,两个试验结果显示间断和持续PPI预防ESD术后出血无明显差异。一篇针对消化性溃疡的系统评价,亦显示在高出血风险的消化性溃疡中,间断PPI的治疗效果不劣于持续PPI的治疗。同时近年来越来越多的证据显示,PPI有增加肠道感染、腹泻、肺炎的风险;影响微量元素和钙的吸收,增加骨折等风险。同时研究显示使用PPI的患者肝癌发生风险较对照组提高了80%以上。因此,开展多中心随机对照研究以评价间断PPI预防ESD术后人工溃疡出血的疗效,对于ESD术后人工溃疡的治疗实践以及PPI的合理应用具有重要意义。研究目的:以持续PPI（80mg+8mg/h）治疗措施为对照,综合评价间断PPI（40mg 2/日）在ESD术后人工溃疡中的疗效和安全性,为ESD术后人工溃疡PPI应用提供科学证据。研究方法:以国内九家三甲医院拟行内镜下胃ESD治疗患者为研究对象,采用多中心随机对照试验设计方案,以持续PPI（80mg+8mg/h）治疗措施为对照组,综合评价间断PPI治疗胃粘膜病变ESD术后人工溃疡的出血率、溃疡愈合率和感染、穿孔等并发症发生率以及经济效益等差异。结果:从2017年09月30日到2019年07月30日期间,在全国9家中心共筛选了526例诊断为胃粘膜病变的患者,其中487例患者适合内镜下ESD治疗。其中16例患者由于严重的合并症,25例患者由于服用抗凝药,8例患者为ESD术后复发病变,24例患者拒绝ESD手术治疗,一共73例患者被排除。最后414例患者进行随机分组,其中209例患者为间断PPI治疗组（A组）,205例患者为持续PPI治疗组（B组）。两组对象基本人口学特征包括性别、年龄、BMI、民族、工作性质、学历、吸烟和饮酒无统计学差异（P>0.05）。两组患者的临床基本特征包括既往胃切除术、病变部位、术前病理诊断、病变部位萎缩程度、幽门螺杆菌感染、ESD手术时间、ESD术后人工溃疡长径、ESD术后人工溃疡短径、ESD术后人工溃疡长径*短径和ESD术后留置胃管情况两组之间没有统计学差异（P>0.05）。间断PPI治疗组有5例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,接受根治性外科手术治疗,有4例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,拒绝外科根治性手术,予以替吉奥单药口服化疗。持续PPI治疗组有5例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,接受根治性外科手术治疗,有6例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,拒绝外科根治性手术,予以替吉奥单药口服化疗。两组术后追加根治性手术和化疗的患者无统计学差异（P>0.05）。间断PPI治疗组ESD术后7天共有14例患者出血（14/209,6.7%,95%CI 3.3%-10.5%）,持续PPI治疗组有12例患者出血（12/205,5.9%,95%CI 2.9%-9.3%）。两组之间无统计学差异（P=0.723）。绝对危险度减少（absolute risk reduction,ARR）0.84%（-3.83,5.5）。NNH（number need to harm,NNH）为119。在ESD术后1天、3天、7天的出血风险用生存曲线计算,两组之间没有统计学差异（P>0.05）。为进一步明确出血与治疗方法的相关性,我们进行了单因素和多因素分析。单因素分析结果显示ESD术后7天出血率和病变部位萎缩程度（P=0.004,OR=1.807,OR 95%CI 1.205-2.712）和BMI（p=0.04,OR=1.209,OR 95%CI 1.009-1.450）相关。为更进一步评估ESD术后出血和治疗措施之间的关系,我们校正了年龄、性别、学历、吸烟、饮酒、BMI、病变部位、萎缩程度、病理诊断、Hp感染、ESD手术时间、ESD术后溃疡长径、肝功、肾功、血糖和凝血功能。经上述相关因素校正后,我们未发现ESD术后出血与治疗措施（连续与间断PPI）之间存在显着的统计学相关性（P>0.05）。间断PPI治疗组有8例（8/14,57.14%）患者ESD术后出血接受了内镜治疗,有5例患者为ESD术后第1天出现呕血,2例患者为ESD术后第3天出现黑便,1例患者没有呕血黑便症状为ESD术后第七天复查胃镜时发现创面渗血。有1例患者内镜下止血失败进行了外科手术止血。持续PPI治疗组有6例患者（6/12,50%）ESD术后接受了内镜止血治疗,有2例患者为ESD术后第1天出现呕血,1例患者为ESD术后第3天出现黑便,3例患者为ESD术后第7天复查胃镜时发现出血。ESD术后1月人工溃疡愈合情况采用畸田隆夫的分期方法,在ITT分析中,间断PPI治疗组有121例病变（121/209,57.9%）处于活动期,有44例病变（44/209,21.2%）处于愈合期,有44例病变（44/209,21.2%）处于瘢痕期。持续PPI治疗组,有122例病变（122/205,59.5%）处于活动期,有44例病变（44/205,21.5%）处于愈合期,有39（39/205,19%）例病变处于瘢痕期。结果显示两组溃疡愈合率没有统计学差异（P=0.875）。在414例患者中,有212例（212/414,51.20%）患者ESD术后1月完成了胃镜检查,纳入PPA分析。PPA分析结果和ITT分析结果一致。有5例患者同意进行ESD术后72小时胃内p H监测。结果显示5例患者PPI注射后胃内p H大于4的时间均超过50%。其中3例患者（1例为间断PPI治疗,2例为持续PPI治疗）胃内p H大于4的时间超过90%。所有414例患者ESD术后随访2个月,两组患者出院后未观察到出血,没有穿孔和感染发生。在间断PPI治疗组,住院中位时间为10.0天（8.0-12.0）,和持续PPI治疗组相似,两组之间没有统计学差异（P=0.973）。间断PPI治疗组的中位住院费用为23129.0元（19331.9-29888.7）,持续PPI治疗的中位住院费用为25707.3元（21391.0-31525.2）,两组之间没有统计学差异（P=0.816）。结论间断PPI在预防ESD术后出血的疗效不劣于持续PPI治疗,并且不影响ESD术后1月人工溃疡的愈合率。因此我们认为间断PPI在ESD术后预防出血和促进人工溃疡愈合方面可以达到和持续PPI治疗一样的效果。背景:胃肠道淋巴瘤是最常见的结外非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的6%-23%,占整个消化道恶性肿瘤的0.9%-6.5%。胃肠道淋巴瘤是异质性非常强的一组疾病,对于不同的地理分布、人群种族和环境因素,胃肠道淋巴瘤的发病部位及病理类型有比较大的区别。结外NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T cell lymphoma,ENKTCL）是一种相对少见的非霍奇金淋巴瘤,大部分肿瘤细胞来源于NK细胞,少部分来源于细胞毒性T细胞。该肿瘤在亚洲及南美洲发病率较高,在西欧和北美罕见。研究显示ENKTCL在中国内地的发病率占全部淋巴瘤的7%-15%,在中国香港为13%左右,该肿瘤是具有“亚洲特色”的一类淋巴瘤,是中国最常见的结外非B细胞淋巴瘤。ENKTCL-N主要发病部位在面部中线的器官和组织,尤其是鼻腔,常常累及副鼻窦、鼻咽部、口咽部和腭部。其次可发生在胃肠道、皮肤、睾丸、脾脏和中枢神经系统,极少累及骨髓,部分患者可出现嗜血综合征。相对于鼻部NK/T细胞淋巴瘤,胃肠道的NK/T细胞淋巴瘤少见,但该病具有高度侵袭性,预后差,缓解率低,该疾病的早期诊断非常困难,目前对该疾病的认识有限,导致该类患者不能及时得到正确诊断和治疗,患者预后极差。研究目的:目前关于胃肠道NK/T细胞淋巴瘤,没有大宗的临床病例报道,多以个案或小样本病例报道为主,临床医生对此疾病的了解甚少。但NK/T细胞淋巴瘤好发于亚洲人,在中国人群的比例较高,且该病预后极差,因此提高对该疾病的认识,了解该疾病的临床表现、内镜和病理特点,提高对该疾病的诊断非常重要。研究方法:本研究分为两大部分。第一部分,我们回顾性分析了我们中心13例确诊为胃肠道NK/T细胞淋巴瘤患者的临床、内镜和病理特点以及患者的生存曲线和治疗。第二部分,我们通过查阅相关文献,系统评价了胃肠道NK/T细胞淋巴瘤的临床特点,患者的治疗和预后。最后通过我们单中心的病例报告和文献系统评价初步了解胃肠道NK/T细胞淋巴瘤的临床特点,以提高对该疾病的认识,从而提高对该疾病的早期诊断。结果:第一部分单中心临床试验结果:2011.1-2016.12陆军军医大学第二附属医院共确诊27例肠道T细胞和NK细胞淋巴瘤,其中13例（13/27,48%）为胃肠道NK/T细胞淋巴瘤纳入本研究。纳入患者确诊中位年龄为39岁（15-71岁）,其中9例患者为男性,4例患者为女性。从患者有症状到确诊的中位时间为3.8月（2-9月）。最常见的临床表现为腹痛（10/13,76.9%）、胃肠道出血（6/13,46.2%）和腹泻（3/13,23.1%）。在确诊时,6例患者（6/13,46.2%）有B症状（发热、盗汗和体重减轻）,4例患者（4/13,30.8%）乳酸脱氢酶升高。根据Mussoff胃肠道非霍奇金淋巴瘤分期系统进行临床分期,Ⅰ期有10位患者（10/13,76.92%）,Ⅱ期有2位患者（2/13,15.38%）,Ⅲ期有1位患者（1/13,7.69%）。在13例患者中有3例患者通过一次胃镜和内镜下活检确诊,每例患者平均取材5.3块组织;3例患者通过两次内镜和活检确诊,每例患者平均取材7.7块组织;7例患者最后通过外科手术标本确诊,每例患者在术前接受了1-3次内镜检查。所有13例患者均为多发性病变,9例患者病变在大肠（包括回盲部,结肠和直肠）,3例患者病变在小肠,1例患者病变在十二指肠。13例患者在内镜下均表现为多发性溃疡,溃疡直径大小约1.5cm-6cm。内镜下形态,有9（9/13,69.2%）例患者表现为溃疡型病变,4（4/13,30.8%）例患者表现为溃疡浸润型病变。在组织病理学中,13例标本均有坏死,12例观察到溃疡。有9例病变位于大肠（包括回盲部,结肠和直肠）,3例病变位于小肠,1例病变位于十二指肠。7例外科手术标本中有5例观察到病变侵犯至浆膜层,1例标本中发现亲上皮表现,有3例标本发现隐窝萎缩表现。有7例（7/13,53.8%）标本肿瘤细胞以中小细胞为主。11（11/13,84.6%）例标本表现为细胞核不规则的多形性肿瘤细胞。11例标本中发现血管中心性表现,3例发现神经趋向性,2例发现神经节细胞增生。这些病例的肿瘤组织免疫组化结果显示CD3、CD43、TIA-1、颗粒酶B阳性,CD20、CD5阴性。有10（10/13,81.3%）例标本表达CD56。13例标本的Ki-67指数为30%-70%。所有标本均可以见到EBER弥漫阳性。12例患者进行了T细胞基因重排,均为多克隆。7例患者接受了急诊手术治疗,其中6例患者是因为消化道穿孔急诊手术治疗,1例患者由于消化道大出血急诊手术治疗。7例接受外科手术的患者中,4例患者术后1周死于并发症,1例患者术后接受了化疗,2例患者不愿意接受术后化疗。6例患者只接受了全身化疗。化疗方案包括CHOP（环磷酰胺,长春新碱,阿霉素和强的松）,CTOD（环磷酰胺,吡柔比星,长春新碱和地塞米松）,COTP（环磷酰胺,长春新碱,吡柔比星和强的松）,TAOD+L-ASP（阿糖胞苷,吡柔比星,长春地辛,地塞米松和培门冬酶）,and CVTLD（环磷酰胺,长春新碱,吡柔比星,地塞米松和培门冬酶）。截至我们随访时,13例患者中有10（10/13,77%）例已经死亡,另外3例生存患者为近9个月确诊患者。所有患者中最长生存期为13个月,平均生存期为6个月。有5例患者确诊后1周内死亡,其中4例患者接受了急诊手术治疗,3例患者是由于消化道穿孔行急诊手术治疗,1例患者在院外因为穿孔行手术治疗,术后1月消化道大出血至我院再次急诊手术治疗。按患者性别、年龄、病变部位、是否接受紧急手术以及是否接受化疗对总生存无明显影响。第二部分文献系统评价结果通过中英文数据库检索获得306篇文献,查阅参考文献补充2篇文献,初步检索得到共308篇文献,排除重复文献后共获得166篇;通过阅读文献题目和摘要排除不相关文献145篇;共有21篇文献纳入进行全文筛选,排除个案报道6篇、综述3篇,样本量<10的文献2篇,最后总共纳入符合标准的文献10篇文献共包含292例胃肠道NK/T细胞淋巴瘤患者。其中有2篇来自韩国,其余8篇均来自中国。10篇文献均为回顾性研究;1篇为多中心研究,其余9篇均为单中心研究;10篇文献均有明确的诊断标准;有1篇文献未描述病变的内镜下特点;1篇文献未详细描述生存期及随访情况。胃肠道NK/T细胞淋巴瘤的发病中位年龄为33-45岁,发病最小年龄为7岁,最大年龄为79岁。总共纳入的292例患者中,男性202例,女性90;男:女比例为2.24:1。最常见的临床表现为腹痛、发热、消化道出血和消化道穿孔。病变位于食管的患者有2例,胃有10例,小肠（包括十二指肠）有108例,回盲部有33例,结直肠有109例,多部位累及有60例。报道了病变内镜下具体形态的患者有119例,其中溃疡有111例,包块有8例。胃肠NK/T细胞淋巴瘤患者接受手术治疗的患者共有191例（191/292,65.4%）,大部分为在病程中发生消化道穿孔或消化道大出血行急诊手术治疗。单纯接受手术治疗的患者为20.9%（61/292）,手术联合术后辅助化疗的患者为44.5%（130/292）,单纯化疗患者为23.3%（68/292）,未接受任何治疗的患者占10.3%（30/292）。胃肠道NK/T细胞淋巴瘤患者的中位生存期为2月-12.7月,最短的生存期为1天,最长的生存期为66月。结论:胃肠道NK/T细胞淋巴瘤是最常见的肠道非B细胞淋巴瘤,它在亚洲特别是中国发病率相对较高,多见于青年男性,临床特征不典型,内镜多表现为溃疡病变,预后极差。我们认为在临床工作中,年轻的亚洲男性不明原因的多发、深、大不规则溃疡,且易于发生胃肠道出血和穿孔,应该考虑NK/T细胞淋巴瘤的可能。在这类患者中,建议在溃疡底部和溃疡边缘突出组织进行重复的深挖活检,必要时可进行剖腹探查明确诊断。这类疾病需要进一步深入研究,提高对此类疾病的认识,以期达到早期诊断、早期治疗提高患者的生存率。
卢一,杨达性,刘婷,齐栩[6]（2019）在《肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤1例并文献复习》文中认为目的探讨肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床特征、对其的诊断和治疗方法。方法收集1例肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤患者的临床资料如临床表现、检查影像、实验室检查指标结果、诊断及治疗资料等,结合相关的文献进行回顾性分析。结果原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤没有显着的临床特征,容易误诊为其他肺部疾病如肺炎、肺癌等,对肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的确诊需要进行肺穿刺取出相应的组织进行病理学检验才能正确确诊,对于肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的治疗是以化疗为主要的治疗手段,治疗后的预后效果与患者的肿瘤恶性程度有一定关联。结论原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤是一种恶性程度不高的恶性肿瘤,发病前期没有明显的临床病症,其没有十分明显的特异性指标,容易产生误诊,对于嫌疑很大的患者要及时进行肺穿刺病理诊断,早诊断,早治疗。其主要的治疗手段是实行化疗治疗,其预后效果较好,患者的生存期较长。
徐海燕[7]（2019）在《胃MALT淋巴瘤68例临床特点分析》文中指出背景胃黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤是来自结外粘膜相关淋巴组织的边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas,MZLs）,是一种非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）。主要临床表现包括腹痛、腹胀、反酸、恶心和体重减轻,诊断胃MALT淋巴瘤需要进行内镜下活检,确诊需要充分的活检材料血液病理学检查和免疫表型检测。关于疾病起因,目前许多学者公认“幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori,Hp）学说”。该病临床少见,起病隐匿,极易漏诊和误诊,给临床诊治带来许多困难,发病早期若不能进行及时有效的治疗,随着病情的发展,治疗的难度增大且治愈率显着降低,因此早期发现、早期诊断、及时合理的治疗,对改善患者的预后极其重要。目的本研究回顾性分析我院68例胃MALT淋巴瘤患者的临床特点,以期提高对该疾病的认识,有助于及时诊断并治疗,改善患者预后。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2010年6月至2018年6月收治的68例胃MALT淋巴瘤患者的病因、临床表现、内镜特点、影像学表现、病理组织学特点及免疫组化表型、治疗和预后情况。结果68例患者中,男女比例为1.72:1,Hp感染率达71.2%（49/68）;临床表现包括腹痛、腹胀、反酸嗳气、恶心呕吐、黑便、纳差乏力和消瘦等;内镜下病变部位分布不一,病变位于胃窦的占33.8%（23/68）,胃体的占19.1%（13/68）,胃角的占5.88%（4/68）,胃底的占4.41%（3/68）,病变同时累计胃窦、胃体、胃角、胃底中2个或多个部位的占36.8%（25/68）;内镜下形态分为溃疡型、浸润型和肿块型3种,其中溃疡型占69.1%（47/68）,浸润型占19.1%（13/68）,肿块型占11.8%（8/68）;内镜下首次活检确诊率为54.4%（37/68）;病理组织学检查表现为淋巴组织显着增生、反应性淋巴滤泡,可见浆细胞分化;免疫组化标记结果提示CD20（+）、CD79a（+）、CD5（-）、CD10（-）、CD23（+/-）、CD43（+/-）、cyclin D1（-）、CK（-）,基因重排显示Ig基因（+）,基因检测到单克隆增生的B细胞群,细胞增生指数Ki-67（+/-）、Ki-67（+）例数为36例,占52.9%（36/68）,Ki-67数值5%到30%不等;上消化道造影检查提示不同程度的胃壁增厚僵硬,局部狭窄,粘膜粗糙,可见充盈缺损及龛影;CT检查主要特点为:胃粘膜增厚,胃壁可见不规则的增厚或占位,呈局限性或弥漫性,增强后强化,部分可见不同部位、数量不等的淋巴结受累;根据胃肠道淋巴瘤Lugano分期系统（原有安阿伯分期系统的改良版）,本组68例胃MALT淋巴瘤患者,I期15例,占22.1%,II期19例,占27.9%,IIE期22例,占32.4%,IV期12例,占17.6%,处于疾病晚期患者（IIE、IV期）Ki-67阳性率高于早期患者（I、II期）,且差异有统计学意义（P<0.05）;治疗上主要采取根除Hp、放疗、化疗和手术治疗,本组68例患者手术治疗4例,术后均给予化疗,2例行放射治疗,2例行根除HP联合放疗,4例行放疗联合化疗,7例行根除HP治疗,10例行根除HP联合放疗联合化疗,39例行化疗;所有患者通过门诊复查、住院复查或电话随访,最长生存期达8年,全组病人5年生存率达91.7%。结论胃MALT淋巴瘤好发于中老年人,男性多于女性,Hp感染是胃MALT淋巴瘤的重要致病因素;出现腹痛、腹胀、反酸嗳气、恶心呕吐、黑便、纳差乏力和消瘦等症状,一般治疗无效时,应警惕胃MALT淋巴瘤的发生;内镜下以溃疡型为主,病变常累及胃窦、胃体,甚至是多部位同时受累;首次活检诊断率低,确诊需要充分的活检材料血液病理学检查和免疫表型检测,影像学检查可协助判断脏器转移、淋巴结浸润等情况,并有助于进行临床分期;需根据Hp感染状态和肿瘤的临床分期选择合适的治疗方案,根除Hp、放疗和化疗等内科治疗往往即可取得较好效果,而合并穿孔或急性出血的病例则需行手术治疗。
郭玉虹[8]（2019）在《EB病毒相关性胃癌临床病理分析》文中研究指明研究目的:相对于经典型胃癌而言,EB病毒相关性胃癌（Epstein-Barr Virus-associated gastric carcinoma,EBVaGC）似乎具有独特的临床病理学特征,与经典型胃癌不同的胃癌发生机制以及相对较好的预后。因此,尽管EBVaGC仅占胃癌总体的相对小比例,其应被视为胃癌的一个独特亚组进行研究和分析。虽然EBER-ISH被认定为确诊EBVaGC的金标准,但是其具体组织病理学特点仍然不明确。因此本研究拟通过观察较比已确诊的EBVaGC病理切片,总结其与经典型胃癌不同的组织病理学特点,为后续肿瘤发生机制研究提供可能的线索。研究方法:收集2016年1月-2017年12月天津医科大学肿瘤医院行根治性手术切除的胃癌病例的组织切片,由两名高年资病理主诊医师,按照胃癌和EBER-ISH（+）的规范诊断标准,复查诊断,筛选出EBVaGC确诊病例,对其HE和免疫组化染色切片进行统计,并分析临床病理学特征、免疫组化、原位杂交结果,结合相关参考文献进行讨论。研究结果:收集2016年1月-2017年12月天津医科大学肿瘤医院单纯行胃癌根治性手术切除的病例538例,经筛选符合EBVaGC诊断标准27例,占比5.02%。其中,男性24例,女性3例;年龄43-76岁（57.48±8.33岁）。患者临床主要症状为间断上腹部疼痛,偶有呕血,黑便。27例肿瘤中25例位于胃体,1例位于贲门,1例位于胃底。所有患者均接受了腹腔镜下胃癌根治术,术后随访1-3年,27例患者均无瘤存活。肿瘤位于贲门1例,胃底1例,胃体25例。其中24例单发肿瘤,3例多发肿瘤。标本肉眼所见:27例均为溃疡型。肿瘤长径2-8cm。切面灰红、灰白色,晚期肿瘤边界不清、质硬。光学显微镜下观察:大量的淋巴细胞浸润,呈条索状、小巢状。肿瘤细胞中等大小,圆形或不规则形,胞质嗜双色,核呈空泡状,核膜较厚,可见核仁,有的可见核分裂象,间质可见淋巴细胞,浆细胞,少见纤维组织。EBER原位杂交27例均显示核阳性,阳性信号均匀分布在肿瘤细胞核中,周围的非肿瘤细胞中不表达。免疫组化显示:所有27例CK8&18、CD3、CD4、CD8均为阳性。研究结论:EBVaGC是胃癌的一个独特的亚组,占世界上所有胃癌病例的约10%。本研究观察到EBVaGC显示出一些独特的临床病理学特征,包括男性优势,高龄易感倾向性,近端胃易感,溃疡型为主,及HE染色切片中大量淋巴细胞浸润、伴CD3、CD4、CD8均为阳性高表达的特点;以及EBVaGC相对较好的临床预后。然而,EBV在胃癌发生中的确切作用仍未完全了解。需要进一步的研究来证实EBV感染、环境因素和EBVaGC遗传背景之间的相互作用。
李芬[9]（2019）在《CA125和sCD30的水平检测对淋巴瘤的诊断意义》文中提出[目的]本研究通过检测血清CA125和sCD30的水平,探讨血清CA125和sCD30与淋巴瘤的诊断和临床特征的关系,以期通过检测血清CA125和sCD30的水平协助淋巴瘤的诊断。[方法]收集2017年12月-2019年2月在昆明医科大学第一附属医院血液内科住院的52例初诊淋巴瘤患者,同时收集42例健康体检者作为对照组。采集实验组和对照组的外周血各3ml,分离血清,采用酶联免疫吸附法检测血清中CA125和sCD30的水平,同时收集实验组的临床相关资料。使用SPSS 20.0软件对数据进行分析,以P<0.05说明差异有统计学意义。[结果]血清CA125和sCD30水平在淋巴瘤组均高于健康对照组（P<0.05,P<0.05）。具有侵袭性、胸腹膜累及、Ann Arbor晚期、高IPI评分、高乳酸脱氢酶、高β2-微球蛋白的淋巴瘤患者血清CA125的水平明显增高,而血清CA125的水平与患者的性别、年龄及有无B症状之间均无明显关系（P>0.05）。[结论]1、CA125和sCD30在淋巴瘤患者中明显升高,对淋巴瘤的诊断有一定的价值;2、CA125和sCD30的升高对淋巴瘤的不同临床特征有不同的提示意义,CA125升高的患者提示可能是侵袭性、胸腹膜侵犯、高IPI评分、Ann Arbor晚期等;3、CA125和sCD30水平可能与淋巴瘤患者的疾病状态有关。这或许可为我们诊断淋巴瘤提供新的思路。
柳娟,杜凌[10]（2019）在《胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤研究及治疗进展》文中研究说明胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤属淋巴结外边缘区与粘膜相关的一种非霍奇金淋巴瘤,生物学行为低度恶性、发展缓慢,致病机制与幽门螺杆菌（Hp）感染有关,根除Hp治疗是早期Hp阳性患者一线治疗方案,目前一些研究提示Hp阴性患者也可从中获益。而放化疗方案在疾病早期也具有重要意义,治疗后都因进行长期随访,严格的内镜随访程序对监测疾病复发具有重要作用。
二、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤局部治疗的长期结果（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤局部治疗的长期结果（论文提纲范文）
（1）胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤研究及治疗新进展（论文提纲范文）
| 引言 |
| 1 胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤研究现状 |
| 1.1 病因 |
| 1.2 好发部位与组织学表现 |
| 1.3 生长方式及扩散 |
| 1.4 临床特征 |
| 1.5 诊断 |
| 2 胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤治疗手段 |
| 2.1 根除幽门螺旋杆菌治疗 |
| 2.2 抗生素治疗 |
| 2.3 放射治疗 |
| 2.4 化学治疗 |
| 2.5 手术治疗 |
| 2.6 免疫治疗 |
| 3 结束语 |
（2）原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤和甲状腺淋巴瘤的临床预后及发病机制的生物信息学分析的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 第一部分 免疫肿瘤治疗时代原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的预后因素的研究 |
| 1 前言 |
| 2 研究对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要仪器和试剂 |
| 2.3 实验方法和步骤 |
| 3 结果 |
| 3.1 PG-DLBCL患者的临床特点 |
| 3.2 PG-DLBCL患者组织病理学和免疫组织化学分析 |
| 3.3 利妥昔单抗时代PG-DLBCL的治疗方式和对预后的影响 |
| 3.4 PG-DLBCL患者的生存和预后因素 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 原发性甲状腺淋巴瘤的临床预后及生物信息学分析的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 39 例PTL患者的临床特点 |
| 3.2 PTL患者预后因素的分析 |
| 3.3 PTL患者免疫组织化学的生存分析 |
| 3.4 差异表达基因的确定 |
| 3.5 差异表达基因的GO功能和KEGG途径富集分析 |
| 3.6 差异表达基因的PPI网络构建与Hub基因的确定 |
| 3.7 CXCL10、CXCR3、IL6和IL10 可作为PTL的诊断性标志物 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述一 原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断治疗及预后的研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 原发性甲状腺淋巴瘤 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（3）NLRP3炎症小体及γδT17/MDSCs在淋巴瘤免疫稳态失衡中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 NLRP3炎症小体介导的免疫抑制在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的作用和机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 第二部分 γδT17和MDSCs在胃MALT淋巴瘤微环境免疫稳态失衡中的作用及机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 第三部分 文献综述 炎症、肿瘤和免疫: 微环境中的密切交流 |
| 一、肿瘤中炎症的类型 |
| 二、炎症与肿瘤的发生发展 |
| 三、炎症反应的关键信号通路与肿瘤 |
| 四、炎症和肿瘤免疫 |
| 五、靶向炎症反应和肿瘤治疗 |
| 六、总结和展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文论着 |
（4）原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的临床诊疗研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1.前言 |
| 2.材料和方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 6.展望 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简介 |
| 致谢 |
| 综述 原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗进展 |
| 参考文献 |
（5）PPI预防胃ESD术后出血疗效的多中心随机对照研究与肠道NK/T淋巴瘤特点（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 第一部分 间断和持续质子泵抑制剂预防胃粘膜病变内镜下剥离术后人工溃疡出血疗效的多中心随机对照临床研究 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的 |
| 第二章 研究对象和试验设计 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 第三章 研究结果 |
| 3.1 纳入患者的基线特征 |
| 3.2 ESD术后7天出血率 |
| 3.3 ESD术后人工溃疡愈合情况 |
| 3.4 胃内pH值监测 |
| 3.5 随访 |
| 第四章 讨论 |
| 参考文献 |
| 附件 |
| 第二部分 胃肠道NK/T细胞淋巴瘤的临床特点 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的和研究意义 |
| 1.3 研究内容 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 第一部分单中心研究 |
| 2.2 第二部分文献系统评价 |
| 2.3 统计学分析 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 第一部分单中心临床试验结果 |
| 3.2 第二部分文献系统评价结果 |
| 第四章 讨论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 早期胃癌内镜下治疗的综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的论文及课题申请 |
| 致谢 |
（6）肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤1例并文献复习（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 临床表现 |
| 2.2 实验室检查 |
| 2.3 影像学检查 |
| 2.4 病理学检查 |
| 2.5 鉴别诊断 |
| 3 文献复习讨论 |
（7）胃MALT淋巴瘤68例临床特点分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 缩略词对照表 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（8）EB病毒相关性胃癌临床病理分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、对象和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 试剂及仪器 |
| 1.3 研究方法 |
| 1.3.1 组织处理 |
| 1.3.2 组织H&E染色 |
| 1.3.3 EBER-ISH |
| 1.3.4 免疫组化染色 |
| 1.3.5 EBVaGC诊断判定标准 |
| 1.3.6 EBVaGC的组织病理学特征的观察 |
| 二、结果 |
| 2.1 临床数据 |
| 2.2 病理学特征 |
| 2.2.1 肿瘤部位 |
| 2.2.2 大体检查 |
| 2.2.3 组织学病理 |
| 2.2.4 EBER-ISH |
| 2.2.5 免疫表型 |
| 三、讨论 |
| 3.1 EB病毒 |
| 3.1.1 EB病毒的主要特征 |
| 3.1.2 EB病毒株的地理区域分布特点 |
| 3.1.3 EB病毒与疾病 |
| 3.2 EBVaGC的流行病学特征 |
| 3.2.1 地理分布 |
| 3.2.2 年龄和性别分布 |
| 3.2.3 风险因素 |
| 3.3 EBVaGC的临床病理学特征 |
| 3.3.1 临床病理特征 |
| 3.3.2 组织病理学鉴别诊断 |
| 3.3.3 EBVaGC的分子生物学特点 |
| 3.3.4 EBVaGC中的局部免疫 |
| 3.4 EBVaGC的治疗 |
| 3.4.1 早期EBVaGC的治疗 |
| 3.4.2 晚期EBVaGC的治疗 |
| 3.5 预后 |
| 四、结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 EB病毒相关性胃癌 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）CA125和sCD30的水平检测对淋巴瘤的诊断意义（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 研究不足和展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（10）胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤研究及治疗进展（论文提纲范文）
| 1 病理学和遗传学 |
| 2 预后及影响因素 |
| 3 临床分期 |
| 4 治疗 |
| 4.1 根除Hp治疗 |
| 4.2放疗 |
| 4.3 化疗 |
| 4.4 手术 |
| 4.5 生物靶向治疗 |
| 5 预后及随访 |
| 6 展望 |
四、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤局部治疗的长期结果（论文参考文献）
- [1]胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤研究及治疗新进展[J]. 蒋顺. 大众科技, 2021(11)
- [2]原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤和甲状腺淋巴瘤的临床预后及发病机制的生物信息学分析的研究[D]. 白志敏. 山西医科大学, 2021(01)
- [3]NLRP3炎症小体及γδT17/MDSCs在淋巴瘤免疫稳态失衡中的作用及机制研究[D]. 赵亚楠. 山东大学, 2021(11)
- [4]原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的临床诊疗研究[D]. 王孟可. 安徽医科大学, 2021(01)
- [5]PPI预防胃ESD术后出血疗效的多中心随机对照研究与肠道NK/T淋巴瘤特点[D]. 杨丽. 中国人民解放军陆军军医大学, 2020(07)
- [6]肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤1例并文献复习[J]. 卢一,杨达性,刘婷,齐栩. 世界最新医学信息文摘, 2019(82)
- [7]胃MALT淋巴瘤68例临床特点分析[D]. 徐海燕. 郑州大学, 2019(08)
- [8]EB病毒相关性胃癌临床病理分析[D]. 郭玉虹. 天津医科大学, 2019(02)
- [9]CA125和sCD30的水平检测对淋巴瘤的诊断意义[D]. 李芬. 昆明医科大学, 2019(06)
- [10]胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤研究及治疗进展[J]. 柳娟,杜凌. 牡丹江医学院学报, 2019(02)
标签：淋巴瘤论文; 弥漫大b细胞淋巴瘤论文; 肿瘤免疫论文; 细胞免疫论文; 淋巴系统论文;